重组人促红细胞生成素对早产儿脑损伤预后的影响

耿琳琳，甘红红

重组人促红细胞生成素对早产儿脑损伤预后的影响

耿琳琳，甘红红

目的 探讨重组人促红细胞生成素(rhEPO)作为血管生长样因子对早产儿脑损伤的保护作用。方法 选择我院2012年1月至2014年6月收治的早产儿60例，按入住先后顺序随机分为早产组30例、早产+rhEPO组30例，同期出生的本院母婴同室正常足月儿30例作为对照组。早产+rhEPO，组入院后第7天起给予rhEPO，每周2 400 IU·kg-1，分3次皮下注射，共4周；于纠正胎龄达6、12、18个月行婴幼儿智力发育测试评分，观察患儿神经行为发育的变化。结果 早产+rhEPO组智力发育测试评分较早产组高，12个月及18个月时智力发育测试的评分与早产组比较，差异有统计学意义 (均P<0.01)。结论 rhEPO(2 400 IU·kg-1)可以促进早产儿脑损伤的修复，对早产儿脑损伤可能有一定的保护作用。

重组人促红细胞生成素；早产儿；脑损伤

随着早产儿重症监护及救治水平的提高，使得近年来早产儿及极早早产儿存活率得到极大的提高，然而早产儿并发的神经系统损伤后遗症的发生率却丝毫没有呈现下降的趋势[1]。早产儿神经系统损伤主要表现为脑白质损害(white matter damage，WMD)，是脑性瘫痪(cerebral palsy，CP)的主要病理改变，其与早产儿自身因素，如未成熟脑血管/室管膜解剖缺陷、少突胶质细胞及轴突发育不完善、生长因子等内源性保护因子缺如有关外，还与感染、缺氧缺血再灌注所导致的炎症反应有关[2]。而且在发生脑瘫的患儿中，早产儿所占比例最高[3]。对于早产儿脑损伤高危群体，作者使用重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)作为早产儿脑保护的药物，探讨早产儿脑损伤的干预措施。

1 资料与方法

1.1 研究对象 我院2012年7月至2014年6月收治的早产儿60例及同期母婴同室正常足月儿30例。早产儿需符合以下条件：出生体质量1 500～2 500 g、胎龄30～32+6周、分娩后即收入院的早产儿，入院后行颅脑CT提示存在脑白质损伤。排除标准：新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿畸形、新生儿溶血病、围生期窒息、红细胞增多症及母亲有妊娠期合并症者。同期出生的正常足月对照组：出生体质量3 000～3 900 g，胎龄37～42周，出生后Apgar评分10分，母亲体健，除外妊娠期合并症者。

1.2 方法 将60例研究对象按入院先后顺序随机分为早产组、早产+rhEPO组。足月对照组给予母乳或混合喂养，早产+rhEPO组在早产组部分静脉营养和早产儿配方奶喂养的基础上，入院后第7天起给予促红细胞生成素每周2 400 IU·kg-1，分3次皮下注射，共4周。

1.3 观察指标 早产组、早产+rhEPO组于纠正胎龄达6、12、18个月行中国儿童发展中心(Children’s Developmental Center of China, CDCC)婴幼儿智力发育量表评分，足月对照组在生后6、12、18个月按CDCC婴幼儿智力发育量表评分，由相应智力发展指数(mental development index, MDI)及运动发展指数(psycho-motor development index, PDI)得出CDCC 评分结果，结果正常为≥80分，结果异常为<80分。

2 结果

早产+rhEPO组各时间点CDCC婴幼儿智力发育量表评分均比早产组高，比对照组稍低，且早产+rhEPO组18个月时CDCC婴幼儿智力发育量表评分接近正常对照组。与早产组比较，12个月和18个月CDCC婴幼儿智力发育量表评分差异均有统计学意义(均P<0.01)。见表1。

表1 各组CDCC 婴幼儿智力发育量表评分(±s， n=30) 分

注：rhEPO:促红细胞生成素；CDCC:中国儿童发展中心。

3 讨论

早产是早产儿脑室周围/脑室内出血、脑室周围白质软化、脑性瘫痪、视听障碍、癫痫、学校行为不良等神经系统功能障碍发生的高危因素[4-5]。研究发现有白质损害的早产儿远期运动发育、认知方面与足月儿相比较差，可能与其发育不成熟的神经元坏死和结构破坏、过度凋亡、突触形成异常、神经传递异常等因素所致皮质损害有关[6-7]。早产儿脑病是近十年来人们对以往早产儿脑损伤认识基础上提出的新概念，其发生机制仍不明确，目前认为主要与缺氧缺血、感染/炎症反应及免疫机制有关，尤其感染/炎症反应的作用越来越受到关注[8]。小胶质细胞的激活是中枢神经系统炎症的重要标志，它可以通过产生炎症因子造成前体少突胶质细胞损伤，导致早产儿脑白质损伤[9]，在弥散性白质损伤同时，存在灰质损伤，损伤影响脑发育，对远期神经预后的作用远重于简单的组织丢失[2]。

EPO被发现后广泛应用于包括早产儿贫血在内的各种贫血性疾病的治疗中，由基因重组技术合成的rhEPO是一种相对分子质量为30400的糖蛋白，其理化性质和生物学活性与内源性EPO相同，近年研究证实rhEPO能够抑制炎症反应，促进血管生成，保护器官缺氧，可在成人脊髓损伤、脑外伤和脑缺血等神经损伤中起保护作用[10]。目前rhEPO在新生儿脑损伤中的作用及机制是新生儿医学的研究热点之一，rhEPO通过上调新生儿脑缺血后小胶质细胞中BcL/Bax比值和抑制半胱天冬酶(caspase)激活而发挥神经保护作用，通过早产儿脑白质损伤MRI评分证实了EPO的脑保护作用[11]。蔡岳鞠等通过对3日龄新生大鼠腹腔内注射rhEPO证实，rhEPO可以减轻脑白质损伤，改善少突胶质细胞的成熟障碍和髓鞘发育延迟，提高后期神经行为表现[12]。蔡岳鞠等通过对3日龄新生大鼠腹腔内注射rhEPO证实，rhEPO可以减轻脑白质损伤，改善少突胶质细胞的成熟障碍和髓鞘发育延迟，提高后期神经行为表现[13]。同时rhEPO通过减轻缺氧缺血性脑损伤大鼠脑组织白细胞浸润及MCP-l的升高，发挥神经保护作用[14-15]。本结果亦显示早产+rhEPO组评分较早产组高，12个月及18个月时的评分与早产组比较，CDCC婴幼儿智力发育量表评分差异有统计学意义 (均P<0.05)，提示rhEPO可能为早产儿脑损伤的保护因素，早期大剂量、足疗程rhEPO的应用可预防或减轻早产儿脑损伤的发生，改善其预后。随着早产儿脑病的发生机制日益受到重视，深入研究rhEPO对早产儿脑损伤的干预作用及远期随访具有重要的临床指导意义。

[1] 龙莎莎，程国强. 早产儿脑白质损伤的循证医学进展[J].临床儿科杂志，2015,33(3):287-290.

[2] 周从乐. 深入认识早产儿脑病[J].临床儿科杂志，2015,33(3):201-204.

[3] Duerden EG,Taylor MT,Miller SP. Brain development in infants born preterm:looking beyond injury[J].Semin Pediatr Neurol,2013,20(2):65-74.

[4] 卢伟能,周伟.炎症反应在早产儿脑室周围白质软化发病中的作用[J].中华围产医学杂志,2010,13(14):338-340.

[5] 魏克伦,杨于嘉,姚裕家,等.中国城市早产儿流行病学初步调查报告[J].中国当代儿科杂志,2005,7(1):25-28.

[6] 袁天明,俞惠民.重新认识早产儿脑损伤[J].中华围产医学杂志,2014,17(5):289-292.

[7] Elit CM,Rosenberg PA.The challenge of understanding cerebral white matter injury in the premature infant[J].Neuroscience,2014,276(3):216-238.

[8] 王晓琴,王莹,李红.早产儿脑损伤的危险因素[J].中国新生儿科杂志,2015,30(4):286-288.

[9] Kaur C,Rathnasamy C,Ling EA. Roles of activated miroglia in hypoxia induced neuroinflammation in the developing brain and the retina[J].Neuroimmune Pharmacol,2013,8(1):66-78.

[10]Gantert M,Been JV,Gavilanes Aw,et a1.Chorioamnionitis:a multorigan disease of the fetus[J]. J Periantol,2010,30(1):21-30.

[11]Leuchter RH,Gui L,Poncet A,et al.Association between early administration of high-dose erythropoietin in preterm infants and brain MRI abnormality at term-equivalent age[J].JAMA,2014, 312(8):817-824.

[12]Neubauer AP,Voss W,WachtendoIf M,et a1.Erythropoietin improves neurodevelopmental outcome of extremely pretem infants[J].Ann NeuroI,2010,67(5):657-666.

[13]蔡岳鞠,宋燕燕,刘青,等.促红细胞生成素对3日龄脑白质损伤新生大鼠髓鞘碱性蛋白和神经行为学的影响[J].中国新生儿科杂志,2013,28(4):264-268.

[14]Xu F,Yu ZY,Ding L,et al.Experimental studies of erythropoietin protection following traumatic brain injury in rats [J].Exp Ther Med,2012,4(6):977-982.

[15]Wu SK, Yang MT, Kang KH,et al.Targeted delivery of erythropoietin by transcranial focused ultrasound for neuroprotection againstischemia/reperfusion-induced neuronal injury: a long-term and short-term study [J].PLoS One,2014,9(2):e90107.

Prognosis Value of Recombinant Human Erythropoietin on Premature Brain Injury

GENG Lin-lin, GAN Hong-hong

(Department of Pediatrics,Qingpu Branch of Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201700, China)

ObjectiveTo investigate the protective effect of recombinant human erythropoietin(rhEPO) as an angiogenesis-like factor for preterm infants with brain damage.MethodsThere were 60 cases of preterm infants admitted to the neonatal ward of our hospital from January 2012 to June 2014, and according to hospital successively order, the premature were randomly divided into preterm group and preterm+rhEPO group. There were 30 cases of term infants as control group admitted maternal infantile ward at the same time. Preterm+rhEPO group were given subcutaneous injection of rhEPO from the 7th days after admission and 2 400 IU·kg-1per week(3 times divided) for 4 weeks. The changes of neurobehavioral development in children were observed by Children′s Developmental Center of China infant mental development test at 6 months, 12 months,18 months after gestational age corrected.ResultsThe score of preterm + rhEPO group was better than that of preterm group, and the difference were statistically significant at 12 months,18 months after gestational age corrected compared with the preterm group (allP<0.01).ConclusionrhEPO(2 400 IU·kg-1) may have protective effects on preterm brain injury.

recombinant human erythropoietin；preterm infant；brain injuries

1672-688X(2017)01-0050-03

10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2017.01.016

2016-07-13

复旦大学附属中山医院青浦分院，上海 201700

耿琳琳(1966—)，女，河北保定人，主治医师，从事儿科临床工作。

R722.6

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