胸腔灌注姑息治疗老年云锡矿工NSCLC恶性胸腔积液的临床研究

张华+彭静进+何丽芬

【摘要】 目的：评价rmhTNF（重组改构人肿瘤坏死因子）联合PDD姑息治疗老年云锡矿工非小细胞肺癌的恶性胸膜腔积液的效果及毒副反应。方法：将2014年3月-2015年6月笔者所在科室收治的39例老年云锡矿工非小细胞肺癌并恶性胸腔积液病例随机分为治疗组和对照组，排尽胸腔积液后，治疗组胸膜腔内灌注rmhTNF 100万单位加PDD 40 mg/m2；对照组胸膜腔内灌PDD 40 mg/m2。结果：治疗组总有效率为71.42%，生存时间为5～16个月，平均（8.0±4.2）个月；对照组总有效率为 55.56%，生存时间为3～12个月，平均（6.0±3.7）个月，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组病例均未出现Ⅲ～Ⅳ级严重不良反应。主要不良反应有Ⅰ～Ⅱ级胸痛、发热、恶心及呕吐，发热不超过48 h，体温最高不超过38.5 ℃，常规对症治疗可缓解。结论：排尽积液后胸膜腔内灌注rmhTNF联合PDD姑息治疗老年云锡矿工非小细胞肺癌所致恶性胸膜腔积液有一定临床效果，不良反应可耐受，是控制积液的安全而有效的方法。

【关键词】 恶性胸腔积液； 重组改构人肿瘤坏死因子； 老年云锡矿工； 非小细胞肺癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.7.007 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2017）07-0015-03

【Abstract】 Objective：To evaluate the response and adverse reactions of rmhTNFand PDD in the treatment of malignant pleural effusion caused by non small cell lung cancer in the elderly Yunnan tin miners.Method：59 elderly Yunnan tin miners with non small cell lung cancer patients with malignant pleural effusion in the authors department from March 2014 to June 2015 were divided into two groups randomly.The patients in study group were treated by intracavity injection of rmhTNF with 1 millton units and PDD with 40 mg/m2，and those in the control group were treated by intracavity injection of PDD with 40 mg/m2.

Result：The overall response rate of study group was 96.67%，the survival time for 5-16 months， average （8.0±4.2） months，and the control group was 82.14%， the survival time for 3-12 months， average（6.0±3.7） months，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no Ⅲ-Ⅳ level serious adverse reaction cases of two groups.The main adverse reactions wereⅠ-Ⅱ chest pain， fever，nausea and vomiting，conventional symptomatic treatment can alleviate.Conclusion：After draining completely the pleural fluid，the intracavity injection of rmhTNF and PDD is more safe and effective for the treatment of malignant pleural effusion that patients with non small cell lung cancer in the elderly Yunnan tin minners.

【Key words】 Malignant pleural effusion； Reconbinant mutant human tumor necrosis factor（rmhTNF）； Elderly Yunnan tin minners； NSCLC

First-authors address： The First Peoples Hospital of Red River State，Mengzi 661199，China

肺癌嚴重威胁着人类健康与生命。在云南锡矿工人死因中肺癌排第一位。云南锡矿工人肺癌具有显著的职业特征，发生率和死亡率都很高，而且其SMR高达6.54%。近年来，在各种预防措施的干预下，云锡矿工肺癌的发病率有下降趋势，但死亡率仍保持稳定水平，死亡发病比值呈直线上升趋势。云锡矿工肺癌的发病年龄已经由50年代的42.5岁延迟至目前的68.43岁[1]。非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中占比大于80%，恶性胸膜腔积液（malignant pleural effusion MPE）是NSCLC患者的常见并发症，约60%的腺癌患者合并MPE[2]。随着人口老龄化及发病年龄的上升，老年NSCLC患者越来越多。老年NSCLC患者是一个高度个体化的群体，由于老龄化的因素，合并症多，治疗困难，治疗耐受性差。由于身体状况、经济等多方面原因，部分老年NSCLC患者不愿接受全身抗肿瘤治疗（如化疗、放疗）。近年来胸腔内灌注细胞因子（如IL-2、TNF等）、PDD等姑息治疗恶性胸腔积液取得一定临床效果。笔者所在科室自2014年3月-2015年6月应用rmhTNF联合PDD灌注姑息治疗老年云锡矿工NSCLC所致恶性胸膜腔积液，与单独灌注PDD进行对照观察。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择红河州第一人民医院呼吸内科2014年3月-2015年6月确诊为非小细胞肺癌并恶性胸腔积液的老年云锡矿工住院患者39例。纳入标准：（1）患者影像学符合原发性支气管肺癌合并胸腔积液改变；（2）病理确诊为非小细胞肺癌；（3）胸腔积液中找到与肺组织病理类型一致的转移性非小细胞肺癌细胞和/或胸膜活检标本病理学确诊为与肺组织病理类型一致转移性非小细胞肺癌；（4）年龄>65岁；（5）有10年以上坑下经历；（6）KPS评分50～60分。排除标准：合并严重慢性心、肺、脑、肾、肝脏等重要器官疾病。所有患者签署知情同意书。开始治疗时所有患者胸腔积液均为中-大量（B超定位），血常规、肝肾功能正常，将其随机分为治疗组21例，对照组18例。治疗组男11例，女10例；年龄61～81岁，平均（66.0±5.8）岁；原发病病理分类：腺癌16例，鳞癌5例；积液量：大量14例，中量7例。对照组男8例，女10例；年龄61～88岁，平均（68.0±6.7）岁；原发病病理分类：腺癌16例，鳞癌2例；积液量：大量10例，中量8例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

用中心静脉导管行肋间置管闭式引流，持续引流2～3 d后确定胸水引流彻底。治疗组：rmhTNF 100万U+0.9%氯化钠注射液20 ml，PDD 40 mg/m2+0.9%氯化钠注射液20 ml，静脉滴注，1次/周，连用4次。对照组：PDD 40 mg/m2+0.9%氯化钠注射液20 ml，静脉滴注，1次/周，连用4次。两组病例均未进行全身化疗。

1.3 观察指标及疗效判定标准

治疗后4周评价临床疗效和不良反应发生情况。胸水疗效评价标准按世界卫生组织（WHO）评价：完全缓解（CR），胸水完全消失，持续4周以上；部分缓解（PR） ，胸水减低1个量级持续4周以上；无效（NC），积液减少小于1个量级或1个月内恢复到治疗前水平或无变化或继续增长[3]。有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。毒副反应按WHO标准分0～Ⅳ级。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，計量资料以（x±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗组CR 2例、PR 13例，NC 6例，总有效率为71.42%（15/21），完全缓解率为9.52%（2/30），生存时间为5～16个月，平均（8.0±4.2）个月；对照组CR 1例、PR 9例，NC 8例，总有效率为55.56%（10/18），完全缓解率为5.56%（1/18），生存时间为3～12月，平均（6.0±3.7）个月，差异均有统计学意义（P<0.05）。

2.2 两组不良反应发生情况比较

两组病例均未出现Ⅲ～Ⅳ级严重不良反应。主要不良反应有Ⅰ～Ⅱ级胸痛、发热、恶心及呕吐，发热不超过48 h，体温最高不超过38.5 ℃，常规对症治疗可缓解。治疗组发热14例（66.67%）、胸痛12例（57.14%）、恶心呕吐12例（57.14%），对照组发热0例（0）；胸痛13例（72.22%）、恶心呕吐11例（61.11%）。除发热外，两组其他不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

云锡矿工是非小细胞肺癌高发人群，其主要致病因素为矿粉、烟尘中的氡及其子体和砷、铅、镍、铬等多种因素的协调作用。矿粉等致支气管上皮染色体恶性转化，染色体畸变率高，倍增时间缩短，即意味着云锡矿工肺癌恶性程度高，治疗难度大。许多患者初次就诊时已合并恶性胸腔积液。NSCLC出现MPE即说明肿瘤播散或已进展至晚期，常提示预后不良。MPE常见的临床症状为呼吸困难，活动后明显，部分患者可有患侧胸痛。由于压迫症状的出现，患者生存期和生活质量受到严重影响，并可使病情在短时间内进一步恶化，甚至直接导致死亡。肺癌所致MPE的中位生存期从确诊开始计算约为3～12月，这与原发肿瘤病理类型等有关[4]。因此NSCLC并MPE诊断一旦明确，应尽早考虑姑息治疗。对患者的症状、一般情况、预期生存时间并结合患者的经济情况等进行全面评估，然后制定有效、有针对性的治疗方案。恶性胸腔积液的有效控制，可使病人痛苦减轻，生存质量得到改善，生存期延长。

目前临床常用的治疗MPE的方法包括：治疗性胸腔穿刺、肋间置管闭式引流、胸膜固定术、经胸腔镜治疗、胸腔内灌注治疗、临床观察等等。胸腔内灌注治疗是众多治疗方法中的一种，胸膜腔内注射抗肿瘤药物它属于局部治疗。它的优点包括：胸腔内药物浓度高，局部代谢慢，抗肿瘤时间长，除减少胸水渗出外，还可直接作用于肿瘤本身；全身副作用比较小，大部分患者能耐受[5]。迄今为止选择化疗药（卡铂、顺铂等）、生物因子等用于胸腔内灌注治疗，取得了一定效果，能适当延长NSCLC合并MPE患者的生存，改善生活质量，延长总生存。近年来，应用生物制剂联合化疗药胸膜腔内灌注治疗恶性胸膜腔积液，使药物浓度在胸膜腔内保持较高的水平，直接作用于胸膜而增强治疗效果[6]。本文应用rmhTNF与PDD联合灌注，治疗NSCLC所致胸膜腔积液取得满意效果。

肿瘤坏死因子-α （Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）是一种能够直接杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显毒性的细胞因子，是到目前为止，能直接杀伤肿瘤细胞的最强的细胞因子。它是机体受细菌、肿瘤等刺激后产生反应，激活单核-巨噬细胞、抗原刺激的T淋巴细胞、NK细胞产生的细胞因子。它与肿瘤坏死因子β（T淋巴细胞产生的淋巴毒素）具有约56%的基因同源性。在淋巴细胞产生的TNF-α的N端和C端进行基因工程技术改构后生成rmhTNF。与天然的TNF-α相比，rmhTNF具有在体内外的生物学活性更强，毒副作用更低的特点。rmhTNF用于治疗恶性积液、杀伤肿瘤细胞可能与以下机理有关：（1）直接到达肿瘤组织，作用于肿瘤内新生的毛细血管，引起毛细血管内皮细胞损伤与血液凝固、血栓形成，导致肿瘤组织的血管功能紊乱、血管阻塞，血液供应障碍，从而引起肿瘤组织出血坏死；（2）与肿瘤细胞上相应受体结合后逐渐移向细胞内，被靶细胞溶酶体摄取，溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引起细胞溶解，杀伤癌细胞，抑制癌细胞的生长；（3）通过TNF对机体的免疫功能的调节作用，促进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。增强病人体内免疫系统的抗肿瘤作用。有资料表明，NSCLC合并恶性胸腔积液中TNF-α浓度低于良性胸腔积液[7]；PDD是常用的抗肿瘤药物，治疗胸腔积液有确切疗效。rmhTNF与PDD联合应用具有协同抗肿瘤作用[8]。

综上所述，rmhTNF与PDD联合胸腔内灌注姑息治疗老年云锡矿工NSCLC恶性胸膜腔积液取得了满意的结果，疗效满意，毒副反应可耐受。是一种安全、有效的局部治疗。有一定临床应用价值。

参考文献

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[8]王纯，杨燕峰，费晓东，等.重组改构人肿瘤坏死因子胸腔灌注法治疗老年肺癌恶性胸腔积液的疗效观察[J].癌症进展，2016，14（1）：84-86.

（收稿日期：2016-11-25）