活血消癥中药治疗糖尿病肾病的随机对照临床试验系统综述及Meta分析

杨 涛 李潇然 王世东 肖永华 赵进喜 倪博然 陈 默吕仁和 李佳玥 韩媛媛 李 彤

(1 北京中医药大学，北京，100029； 2 北京中医药大学东直门医院肾病内分泌科，北京，100700；3 中国中医科学院博士后科研流动站，北京，100700)

活血消癥中药治疗糖尿病肾病的随机对照临床试验系统综述及Meta分析

杨 涛1李潇然1王世东2,3肖永华2赵进喜2倪博然1陈 默1吕仁和2李佳玥2韩媛媛2李 彤2

(1 北京中医药大学，北京，100029； 2 北京中医药大学东直门医院肾病内分泌科，北京，100700；3 中国中医科学院博士后科研流动站，北京，100700)

目的：探讨活血消癥中药辨证治疗糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)的有效性及安全性。方法：检索5个主要的电子数据库(中文数据库：中国知网(CNKI)、万方、维普(VIP)，英文数据库：Medline、CENTRAL)，检索日期从建库至2016年7月。筛选纳入并Meta分析活血消癥中药治疗DN的随机对照试验(Randomized Controlled Trials，RCT)。结果：活血消癥中药对于改善患者24 h尿蛋白定量(quantitative test of 24 h urinary protein，24 hUTP)(MD=-0.08 g，95%CI=[-0.13,-0.03]，I2=0%)和中医证候积分(MD=-3.82，95%CI=[-4.84,-2.79]，I2=0%)疗效优于ACEI/ARB类药物。对于SCr和BUN的影响，组间差异无统计学意义。结论：活血消癥中药降低DN患者24 hUTP和改善临床症状疗效优于ACEI/ARB类药物。

活血消癥中药；糖尿病肾病；系统综述；Meta分析

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病重要的微血管并发症，也是导致终末期肾衰竭的重要原因。DN的主要治疗方法通常为降血糖、降血压、ACEI/ARB类药物的使用，疗效较为局限，疾病的进展往往难于控制。相对而言，中医药在改善患者临床症状和延缓病情进展，药物安全性等方面显示出一定优势。

DN属于中医学“消渴病肾病”，其病机常常虚实夹杂,涉及脏腑主要为脾肾,尤以肾损害为主,可累及多脏腑病变。对于DN复杂多变的病机，在治法上体现出多样性。但治疗上概括起来，除选用健脾益肾、益气养阴的补虚之法外，对于痰、瘀、湿、毒、风、热等标实之邪，不同的专家学者重视的方面不同，多选用祛痰化瘀、清热解毒或疏风散邪等治法。自上世纪90年代初吕仁和教授提出糖尿病肾病“微型癥瘕”病机学说并采用具有活血消癥、化结消聚治法以来，不少学者探索了活血消癥治法对DN的治疗效果。为提供活血消癥治法治疗DN疗效的循证医学证据，本研究在已有文献基础上，筛选使用活血消癥治法干预DN的临床研究，进行系统评价及Meta分析，以便更好地指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 纳入文献标准

1.1.1 研究设计为随机对照试验。

1.1.2 研究对象 1)糖尿病诊断均符合ADA诊断标准；糖尿病肾病分期符合Mogensen分期标准III-IV期。2)不受患者糖尿病类型、年龄、性别、病程及种族的限制。

1.1.3 干预措施 试验组辨证采用活血消癥中药；对照组采用ACEI/ARB或安慰剂/空白对照。其余干预措施或常规治疗2组一致，治疗时间4周及以上。

1.1.4 结局指标 主要指标：1)24 hUTP，2)SCr，3)BUN；次要指标：1)HbA1c，2)TC，3)TG，4)症状和体征改善的总有效率。

1.2 文献检索 主要检索5个数据库：中国知网、万方、维普、Medline、CENTRAL。篇名检索以“糖尿病肾病”“消渴肾病”“消渴病肾病”。主题词检索“中医”“中草药”“中药”“中成药”“成药”“中西医结合”。全文检索“随机”“血瘀”“癥瘕”。日期从建库到2016年7月。

同时，灰色文献检索了中国临床试验注册中心，以“糖尿病肾病为检索词”，检索到19个临床试验。

1.3 文献筛选和资料提取 遵循Cochrane系统评价手册5.0.2版，由两名评价员独立筛选，如有分歧，通过第三者协助判断。

1.4 文献质量评价 采用ROB偏倚风险评估工具进行文献质量评价，两人单独对最终纳入的RCT文章进行偏倚风险评估，参考Cochrane手册偏倚风险评价表评价标准[1]，对文章进行偏倚风险评估。

1.5 统计学方法 计量资料采用均数差(MD)及其95% CI表示。采用Cochrane Q检验分析各研究间的异质性，P<0.10认为研究间异质性存在统计学意义。采用I2统计量定量评估异质性的大小。在临床同质性好的前提下，当I2<25%时选用固定效应模型，当I2位于25%～75%之间时，选用随机效应模型，若研究间异质性较大(I2>75%)时，则放弃meta分析。Meta分析采用Revman软件5.3版。

2 结果

2.1 文献筛选流程 我们检索了5个中英文医学数据库：中国知网(CNKI)、万方、维普(VIP)；Medline，CENTRAL；检索日期从建库起至2016年7月。共得到645篇临床研究报告。经过查重及筛选工作，14篇RCT报告纳入到本系统综述中。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献特征 纳入的14篇RCT报告中，7篇[2-8]出自学位论文，占总体50%，其余均来自医学期刊发表的文献。其中英文报告1篇[14]，中文报告13篇。纳入研究中，试验组均使用活血消癥中药，有10项研究的对照组使用ACEI/ARB药物，余4项[5,9,14-15]研究使用安慰剂或空白对照,治疗时间均≥4周。见表1。

2.3 方法学质量 随机序列的生成方式，3项[8-9,11]通过随机数字表产生，4项[2,4，13,15]通过计算机随机数字生成器产生，偏倚风险较低。1项[6]通过就诊顺序分组，存在高偏倚风险。其余6项研究为仅描述“随机”二字，未对具体随机方法进行报告，无法判断偏倚风险；随机隐藏方面，2项研究[7,15]通过密封不透明信封进行隐藏，偏倚风险较低。1项研究[6]未进行随机方法的隐藏，具有高偏倚风险，余11项研究未描述随机序列的隐藏情况，无法判断偏倚风险；在盲法的实施上，共4项研究[4-5，7，13]提及设盲，其中2项[4，7]明确说明使用单盲，未报告具体的盲法，无法判断偏倚风险；在不完整结局数据偏倚评估中，13项研究均无缺失数据情况，具有低偏倚风险。1项研究[10]未述明确数据，无法评估偏倚风险；在选择性报告结局方面，13项研究完整报告结局，为低偏倚风险；其他偏倚方面，本系统综述主要评估不良事件的报告情况，5项研究[10-14]未报告不良事件，无法判断偏倚风险，其余均为低偏倚风险。见图2。

表1 纳入研究特征表

2.4 疗效评价 由于纳入的研究中对照组的干预措施不同，考虑混杂因素的存在，不能合并分析。因此，根据对照组干预措施不同进行分组：1)活血消癥中药组vs ACEI/ARB组；2)活血消癥中药组vs安慰剂/空白对照组。

2.4.1 活血消癥中药对照ACEI/ARB疗效分析

2.4.1.1 活血消癥中药对24 hUTP的效力 在活血消癥中药对照ACEI/ARB的研究中，有5项研究[3-4,6-7,12]以24 hUTP作为疗效指标，其中有1项试验[6]随机分组以患者就诊顺序分组，随机序列和隐藏风险较高，故不做合并分析。其余4项试验共纳入试验组161例，对照组162例，Meta结果：MD=-0.08 g，95%CI=[-0.13,-0.03]，I2=0%。活血消癥中药组较对照组优效降低降0.08 g，P=0.002<0.05，差异有统计学意义。见图3。

图2 纳入研究的偏倚风险评估

2.4.1.2 活血消癥中药对肾功的影响 有8项研究[3-4,6-7,10,12-14]主要就血肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)对肾功能进行疗效评价，其中有1项试验[9]纳入的研究对象为III-V期患者，余试验纳入的研究对象均为III-IV期患者，临床异质性较大，不作合并分析。余7项研究各项试验组间无明显异质性(I2=0%)，采用固定效应模型进行效应量合并，Meta结果示P>0.05，试验组和对照组对DN患者SCr与BUN的影响，组间差异无统计学意义。见图4、图5。

2.4.1.3 活血消癥中药对中医证候积分的影响 中医证候积分方面，所纳入研究中有3项研究[2-3,6]对试验前后患者的证候进行评分，其中有2项试验[2-3]统一根据《中药新药临床研究指导原则》使用尼莫地平法，临床同质性较好，进行合并分析，meta结果：MD=-3.82，95%CI=[-4.84,-2.79]，I2=0%，活血消癥中药对于中医证候积分改善优于ACEI/ARB治疗，P<0.05，差异有统计学意义。见图6。

2.4.1.4 活血消癥中药对总有效率的影响 活血消癥中药vs ACET/ARB的试验中，有7项[3,5,7,9-13]研究结果评价总有效率。其中1篇研究[3]ROB评估具有高偏倚风险，排除该研究。其余6项试验试验组共200例，其中总有效例数为150例，总有效率为75%。对照组共198例，总有效例数为113例，总有效率为57%。

2.4.2 活血消癥中药对照安慰剂/空白疗效分析

2.4.2.1 活血消癥中药对2 hUTP的效力 本亚组研究中，有3项[5,9,14]对照组使用安慰剂或空白对照，其中有2项[5,14]研究结果中测定24 hUTP，试验组共43例，对照组共23例，合并分析后Meta结果示：试验组较对照组优效改善24UTP水平0.31 g，差异有统计学意义。见图7。

2.4.2.2 活血消癥中药对总有效率的影响 3项试验中共纳入活血消癥中药治疗组120例，安慰剂或空白对照组77例，治疗组总有效例数为102例，总有效率为85%，对照组总有效例数为32例，总有效率为41.6%。

2.4.2.3 终点事件 所有纳入文献中，有1篇[15]通过对活血消癥中药干预和安慰剂对照，综合分析了活血消癥中药对DN终点事件的影响，该项研究结果示：315例患者24个月的随访中，28例发生终点事件，其中试验组7例(4.5%)，安慰剂组21例(13.3%)。试验组明显低于安慰剂组，显示活血消癥中药能显著降低患者的终点事件危险度。

2.5 安全性评价 所有纳入研究中，共9项研究[2-9,15]说明不良事件的发生情况，有4项研究[4-5,7,15]发生不良事件，治疗组共计221例，对照组共计208例，共发生20次不良事件，其中1项研究[8]明确指出试验组和对照组发生的不良事件例数。

2.6 发表性偏倚 由于所纳入研究数量较少，统一以某一指标作为结局的研究数量更是不足，无法用倒漏斗图进行，故无法对发表性偏倚进行评估。

3 讨论

不同的医家，在治疗DN时选用的治法也不尽相同。吕教授在临床施治时重视活血消癥治法的使用，吕教授认为DN的基本病机是消渴病日久,治不得法,伤阴耗气,复加以痰、热、郁、瘀互相积聚于肾之络脉,先形成“微型癥瘕”,逐步使肾体受损,‘肾用失司’，肾元按虚、损、劳、衰规律发展，在整个病程进展中，“微型癥瘕”的形成是病理关键。“微型癥瘕”假说的提出，也是吕教授在祝谌予教授学术思想基础上的进一步发展，祝老首先提出糖尿病因气阴两虚而致血瘀的病机，其后活血化瘀治法在防治糖尿病及其并发症，开创了活血化瘀治疗糖尿病的先河，从而使活血化瘀治法逐渐受到重视。

本次系统综述和Meta分析结果：1)活血消癥中药治疗DN，对24 hUTP的改善优于ACEI/ARB或安慰剂/空白组。同时，活血消癥中药对中医证候积分(中医临床症状)的改善也优于ACEI/ARB组。2)在总有效率方面，试验组组明显优于对照组。3)对肾功能的影响，活血消癥中药与对照组间无明显差异。

本次Meta分析所纳入的13篇文献极少描述研究设计方法、随机方法及随机方案的隐藏，缺乏足够的信息帮助判断试验是否科学合理，存在实施偏倚和测量偏倚的可能，并可能存在一定的发表偏倚和方法学质量低下。同时，也缺乏对于不良事件的准确描述，其安全性分析不能把握。本次分析所纳入的试验数较少，且试验中纳入总病例数较少，病例的DN分期不同，其病程、年龄、实验室指标等基本情况不一，试验治疗的时间也存在一定差异。因此，研究结论的证据强度不高，若想得出具有说服力的结论，还需要进一步开展设计科学合理的前瞻性、多中心、大样本、随机双盲对照试验。

图3 活血消癥中药与ACEI/ARB对于24 hUTP疗效森林图

图4 活血消癥中药与ACEI/ARB对于BUN疗效森林图

图5 活血消癥中药与ACEI/ARB对于SCr疗效森林图

图6 活血消癥中药与ACEI/ARB改善中医证候积分的森林图

图7 活血消癥中药与安慰剂/空白对照对于24 hUTP疗效森林图

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(2016-12-20收稿 责任编辑：洪志强)

Randomized Controlled Clinical Trial of Blood-activating and Stasis-resolving Herbs in Treatmentof DN：A Systematic Review and Meta-Analysis

Yang Tao1，Li Xiaoran1，Wang Shidong2，3，Xiao Yonghua2，Zhao Jinxi2，Ni Boran1，Chen Mo1，Lyu Renhe2，Li Jiayue2，Han Yuanyuan2，Li Tong2

(1BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100029，China; 2Departmentofendocrinologyofrenaldisease，DongZhimenHospital，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100700，China; 3PostdoctoralresearchstationofChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100700，China)

Objective:To explore the efficacy and safety of blood-activating and stasis-resolving herbs in treatment of diabetic nephropathy (DN).Methods:A total of 5 major electronic databases were retrieved.Chinese databases include：CNKI，Wan Fang database，VIP database，English databases include：Medline，CENTRAL.Retrieve the date from inception date to July 2016.Meta-Analysis was used to analyze the randomized controlled trials (RCTs) in Chinese herbal medicine therapy for DN.Results:Blood-activating and stasis-resolving herbs is better than ACEI/ARB in improving 24 hUTP (MD=-0.08 g，95%CI=[-0.13，-0.03]，I2=0%)and TCM syndrome scores (MD=-3.82，95%CI=[-4.84，-2.79]，I2=0%).For the effects of SCr and BUN，there were no significant differences between the groups.Conclusion:Blood-activating and stasis-resolving herbs to reduce DN patients′ 24 hUTP and improve clinical symptoms is better than ACEI/ARB.

Blood-activating and stasis-resolving herbs; Diabetic nephropathy; Systematic review; Meta-Analysis

北京市“十病十方”科技攻关项目；国家中医临床研究基地重点病种专项研究

杨涛(1992.04—)，男，在读硕士研究生，研究方向：肾病内分泌方向，E-mail：630836504@qq.com

王世东(1973.07—)，男，医学博士，主任医师，硕士研究生导师，单位：北京中医药大学东直门医院肾病内分泌科,中国中医科学院博士后科研流动站，主要研究方向：糖尿病及其并发症中医药防治研究、中医药防治痛风病临床研究、名老中医诊治内分泌代谢病经验传承研究，E-mail：wsd3122@sina.cn

R256.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.002