关于6-氟4-色满酮-2-羧酸的合成分析

陆 昆， 孟 岩

（1.滁州城市职业学院，安徽 滁州 239000；2.安庆师范大学，安徽 安庆 246133）

关于6-氟4-色满酮-2-羧酸的合成分析

陆 昆1， 孟 岩2

（1.滁州城市职业学院，安徽 滁州 239000；2.安庆师范大学，安徽 安庆 246133）

在我国医药领域、化妆品领域包括部分香料当中经常会出现一种化合物，其本身具有色满环结构单元的特性，因此将其运用在临床医学当中，对于疾病治疗有着特殊疗效.以6-氟4-色满酮-2-羧酸为例，通过特殊的工艺技术将这一化合物加工成药物法地司他即Fidaraestat，能够有效帮助患者调节胰岛素，并对由糖尿病引发的脑梗死、脑萎缩等疾病也有一定的辅助治疗.在此背景下，本文将重点围绕6-氟4-色满酮-2-羧酸及其合成进行简要分析研究.

6-氟4-色满酮-2-羧酸；化学拆分；合成

作为当前在糖尿病以及相关并发症治疗方面有着突出疗效的药物法地司他当中，最为重要的中间体，6-氟4-色满酮-2-羧酸的合成将直接影响到该药物的研制以及其在糖尿病治疗方面的具体疗效.但传统的合成方法需要花费较长的合成实践，且合成效率比较低下，因此本文将通过探析6-氟4-色满酮-2-羧酸的合成，尝试寻找一种更加优化的合成方法.

1 6-氟4-色满酮-2-羧酸的合成方法及优化措施

长期以来在自然界当中一直存在着一种独特的化合物即色满酮类化合物，因其具有其他化合物无可比拟的药理活性，因此而得到人们的广泛关注，尤其是经过多年的发展，该类化合物已经被广泛运用在药物合成制造当中.研究人员通过实验了解到在色满酮类化合物当中有一种化合物，即6-氟4-色满酮-2-羧酸具有较好的抗炎、杀菌特性，通过对其进行合成之后可以成为某些抑制醛糖还原酶的药剂当中，最为重要的中间体，从而有效辅助治疗糖尿病以及其他由此引起的神经性疾病等.

通过对现阶段有关6-氟4-色满酮-2-羧酸合成的文献资料进行总结整理之后，我们可以了解到当前在合成6-氟4-色满酮-2-羧酸方面主要有两种公认的合成方法，第一种即首先通过在水溶液或是氢氧化钠溶液当中，进行为时六个小时的氟苯酚以及3－氯丙酸的反应，在减压并将溶剂全部去除干净之后，对其进行酸化处理，此后再使用乙醚对其进行萃取和洗涤，最终得到氟苯氧丙酸1化合物，此时只需要通过使用PPA作为环合剂，即可完成6-氟4-色满酮-2-羧酸的合成制备，该种合成方法能够获得大约16%的收率.而另一种合成方法则是通过选用乙酰氨基苯酚以及3-氯丙酸，而后与前一种合成方法一样需要经过包括醚化、环合等一系列处理之后，最终完成6-氟4-色满酮-2-羧酸的合成，这一合成方法能够获得大约5%的收率.虽然两种合成方法均可以完成6-氟4-色满酮-2-羧酸的合成，但总体上来看，两种合成方法均存在合成时间较长、操作较为复杂等局限性.

在此基础之上，本文提出了一种更加优化的合成方法，即首先通过反应制备氟苯酚，此后分别选用顺丁烯二酸酐和无水三氯化铝，作为酰基化试剂和催化剂，由此完成3-丁烯酸等合成工作，之后将其放入在100ml浓度为20%的NaHO溶液当中，再进行酸化之后即可获得6-氟4-色满酮-2-羧酸这一化合物.相比于传统的合成方法，本文提出的合成方法操作更加简便，用时更短且产量更高，具有较高的应用价值.

2 6-氟4-色满酮-2-羧酸的合成实验

2.1 实验设备

在合成6-氟4-色满酮-2-羧酸的实验当中需要使用的实验设备包括电子天平、三口圆底烧瓶、温度计等等，同时为有效验证会影响6-氟4-色满酮-2-羧酸合成的因素，还将在实验当中使用红外光谱仪等测定仪器，所有设备仪器在使用之前均需要进行校正和质量检验，由此保障6-氟4-色满酮-2-羧酸的成功合成.

2.2 合成氟苯甲醚3

根据本文提出的优化合成法，在进行6-氟4-色满酮-2-羧酸合成的过程中，首先需要合成氟苯甲醚3，在此过程中笔者将选择使用王海威、李志成（2011）等人的合成实验方法.其在论述当中说明，在进行氟苯甲醚3的合成时，首先使用电子秤称取了8g的氟苯酚，之后在烧杯当中配置了140ml浓度为5%的NaHO溶液，并在其中彻底溶解8g的氟苯酚，而后将40ml的C2H6O4S滴加在已经溶解了氟苯酚的NaHO溶液当中，在经过充分搅拌之后进行长达八个小时的回流，采用自然冷却的方式将其将至室温之后，分三次每次使用30ml的C4H8O2对其进行萃取、干燥和蒸馏之后，收集153到155℃的馏分，最后可以得到8.5g的氟苯甲醚3，其产率超过96%，具有良好的实用性[1].

2.3 合成4-（5-氟-2-羟基苯基）-4-酮-2，3-丁烯酸4

在完成氟苯甲醚3的合成之后，想要合成6-氟4-色满酮-2-羧酸还需要进行3-丁烯酸4以及4-（5-氟-2-羟基苯基）-4-酮-2的合成.而在此过程当中，笔者将选择使用方煜，姜闪闪（2010）等人的实验方法.其在论著当中提及将3.90g，质量为0.04摩尔的顺丁烯二酸酐加入250ml的烧瓶当中，但其在实验当中使用的烧瓶不仅带有温度计，而且装有CaCl?干燥管作为回流装置的实验烧瓶，此后其将2.9g质量为0.023摩尔的氟苯甲醚，15g质量为0.12摩尔的无水三氯化铝以及90ml的1，2-二氧乙烷依次加入到烧瓶当中，经过六个小时的回流之后，即可得到大约4g左右，颜色呈透明微黄色的固体物质，即为4-（5-氟-2-羟基苯基）-4-酮-2以及3-丁烯酸4的化合物，根据方煜，姜闪闪（2010）等的进一步研究计算可以得知，其通过采用此种合成方法，产率能够保持在87%以上，因此笔者认为在进行3-丁烯酸4以及4-（5-氟-2-羟基苯基）-4-酮-2的合成时，选择方煜，姜闪闪（2010）等人的实验方法具有更高的有效性[2].

2.4 合成6-氟4-色满酮-2-羧酸

在最后进行6-氟4-色满酮-2-羧酸合成的过程当中，为确保能够顺利完成合成并尽可能提高合成产率，笔者在此过程中将选择使用杨运旭，王乃兴（2015）等人的实验方法.其在进行6-氟4-色满酮-2-羧酸合成的过程当中，首先使用了电子秤称取了质量为0.01摩尔，共计2.7g的化合物，并将其溶解在质量为100ml，浓度为20%的NaHO溶液当中，将其放置在室温之下进行充分搅拌之后进行TLC跟踪，并随时观察搅拌反应的情况，等待搅拌反应彻底结束之后，在溶液当中适当添加适量的盐酸用以完成对溶液酸碱度的调节，将溶液调至pH值为2时进行抽滤，再对过滤物进行充分干燥之后即可得到颜色微微泛白的固体，即为6-氟4-色满酮-2-羧酸化合物.杨运旭，王乃兴（2015）等人在此次实验当中总共获得了2.52g的化合物，并且经过计算之后可知其产率为90%.

3 结果与讨论

3.1 合成受投料量影响

笔者在对杨运旭，王乃兴（2015）等人以及王海威、李志成（2011）等人的实验进行深入研究的过程中，发现其均在论著当中提到投料量会对最终的合成结果和收率产生一定影响.尤其是王海威、李志成（2011）等人在研究当中证明其在进行氟苯甲醚3的合成过程中，将氟苯酚的投料量固定设置在0.8g，此后其在对氟苯酚投料量比影响收率的实验当中发现，当投料量为0.5g时，最终可以获得90%的收率，而当投料量为0.6g时收率则为92%，当投料量变化为0.8g时，收率则增加至96%，当投料量设定在1g时，最终的收率依旧为96%，当投料量设定在1.2g后，最终的收率仍然固定在25%.因此在合成实验当中，将氟苯酚的投料量设定在0.8g时能够在有效完成合成的基础之上，获得最优的收率[4].

3.2 合成受催化剂影响

在进行6-氟4-色满酮-2-羧酸合成的实验过程中，催化剂的使用也会在一定程度上影响最终的合成结果以及化合物的收率.根据谢洪明，邓炳初（2016）等人在论著当中的记录，其在合成过程中通过加入碘化钾作为催化剂，在碘化钾的作用之下，液体表面原本的张力得到明显降低，而且溶液和溶液之间的界面张力也有所下降，使得不同类的物质也可以自由地相互作用和扩散.在合成当中加入适量的催化剂能够使得在投入氟苯酚后，水不再紧紧包围酚氧负离子，进而加快反应效率，最终实现提升产率的目的[3].

3.3 合成受环化剂影响

笔者在通过查阅大量相关文献资料之后，最终选用了PPA帮助完成6-氟4-色满酮-2-羧酸的合成，但最终的收率并未到达王海威、李志成等人（2011）在论著当中提及的96%的收率.经过进一步的分析研究，笔者发现可能是由于PPA比较容易受到合成时间、环境温度等各种因素的影响，因此使得部分反应物出现了碳化的情况，最终降低了化合物的收率.因此通过重新选用环化剂之后这一问题得到有效解决，可见环化剂也会对6-氟4-色满酮-2-羧酸的合成产生一定影响.

总而言之，本文通过在以往合成6-氟4-色满酮-2-羧酸的方法之上，尝试提出了一种操作更加便捷、合成用时更短且长效更高的一种6-氟4-色满酮-2-羧酸合成方法.并通过相关实验验证了该合成方法的有效性，在实验当中我们可以看出投料量、催化剂等均会对最终的合成结果产生一定影响.因此在合成6-氟4-色满酮-2-羧酸的过程当中，还需要结合实际情况对催化剂等剂量以及合成的时间、环境温度等进行严格控制，进而有效保障6-氟4-色满酮-2-羧酸的成功合成.

〔1〕叶乾堂，王辉辉，王海威，李志成.6-氟4-色满酮-2-羧酸的合成[A].中国化学会(The Chinese Chemical Society)、中国科学院长春应用化学研究所(The Changchun Institute of Applied Chemistry，CAS).中国化学会第十二届全国应用化学年会论文集[C].中国化学会(The Chinese Chemical Society)、中国科学院长春应用化学研究所 (The Changchun Institute of Applied Chemistry，CAS)，2011:1.

〔2〕李志成，方煜，姜闪闪，王海威，卢奎.6-氟-4-色满酮-2-羧酸的合成研究 [A].河南省化学会.河南省化学会2010年学术年会论文摘要集[C].河南省化学会，2010.1.

〔3〕寇玉辉，张英俊，谢洪明，邓炳初，鄢明.(2S，4S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯的合成[J].合成化学，2016（11）:990-993.

〔4〕杨运旭，王乃兴，盛瑞隆，张军平，于安光，汪武卫.6-氟-色满-2-羧酸的合成及其 (R)-，(S)-光学异构体的拆分研究[J].有机化学，2015（02）:201-203+137.

O62；TQ463

A

1673-260X（2017）11-0009-02

2017-09-19

2016年国家自然科学青年基金项目；2017年度安徽省高校自然科学研究项目（KJ2017A906）