儿童生长激素治疗前后甲状腺功能的变化

王颖 梁芙蓉

随着基因重组人生长激素(rhGH)在矮身材儿童治疗应用的日益广泛，有关矮身材儿童甲状腺功能的变化，国内外研究结论也不一致，并且随访时间多限于6个月内。本文探讨了北京大学第一医院2005年7月至2015年8月期间门诊就诊的矮身材、性早熟儿童rhGH治疗前及治疗后随访2年内的甲状腺功能的影响及变化。

对象与方法

1.对象：选取2005年7月至2015年8月期间在北京大学第一医院就诊的34例符合rhGH治疗适应证[1]的患儿。纳入标准为(1)所有入选者均需符合矮小症、性早熟的临床诊断标准；(2) 排除肿瘤、高血糖、高血压、骨骺闭合等生长激素治疗的禁忌；(3) 由监护人签署知情同意书。排除标准为肿瘤、高血糖、高血压、骨骺闭合。分为两组，22例为初治甲状腺功能异常的矮小症、性早熟患儿作为异常组，包括高TSH血症8例、甲状腺功能减低症14例；其中，男12例，女10例；平均年龄为(8.70±5.46)岁，骨龄(8.11±4.89)岁，骨龄均落后于实际年龄2岁以上，治疗前身高的平均Z值为(-3.80±1.68)，每个患儿的身高低于同年龄同性别正常人群平均身高2个标准差(-2SD)或低于第3百分位数(-1.88SD)。12例为初治甲状腺功能正常的矮小症患儿作为正常组，正常组患儿在rhGH治疗后不同时间均出现甲状腺功能异常变化，其中，男7例，女5例；平均年龄(7.85±6.06)岁，骨龄(6.64±6.23)岁，身高的平均Z值为(-3.17±0.96)。

2.检查方法：患儿治疗前测量身高、体重、骨龄(所有患儿均拍左腕骨正位片)。常规查血尿常规、血糖、肝肾功能、血脂、甲状腺功能(包括游离三碘甲状腺原氨酸FT3、游离甲状腺素FT4及促甲状腺素TSH水平)、腹部B超、脑垂体核磁；询问父母身高、患儿出生情况、患病史、家族史；评估患儿生长发育水平；排除外肿瘤、高血糖、高血压、骨骺闭合等生长激素治疗的禁忌。

3.治疗方法：采用rhGH(长春金赛药业有限公司生产，30 U/支) 每晚睡前皮下注射，剂量为0.1～0.2U/(kg.d)。rhGH治疗疗程为3～24个月。询问患儿有无怕冷、反应迟钝、精神抑郁、表情淡漠、皮肤干燥、发凉、粗糙脱屑、颜面水肿等甲状腺功能减低的表现。对治疗前甲状腺功能低下及治疗中出现异常者适时补充甲状腺素(L-T4)治疗。

4.评价标准：治疗前及随访期间均由同一人、同一仪器测量儿童身高、体重，并于治疗后第3、6、12、24个月分别取空腹静脉血标本进行IGF-I、血糖、血脂、甲状腺功能及肝肾功能、血常规的检测。计算生长速度GV(厘米/3个月)，依据2005年全国普查儿童身高的参考标准[2]，计算患者身高的标准差计数[HtSDS=(患者身高-同性别同年龄正常儿童身高标准的均值)/同地区同性别同年龄正常儿童身高标准的标准差]，GV数值越高，说明治疗效果越好，Ht SDS越接近-2以内，说明治疗有效。评价甲状腺功能的指标，应用化学发光免疫分析法测定TSH、FT3、FT4水平，本院所采用甲状腺功能TSH正常参考值为0.64～6.27 mU/L，FT3正常参考值为3.5～6.5 pmol/L，FT4正常参考值为11.48～22.7 pmol/L(正常值参照北京大学第一医院实验室标准)。

结果

正常组12例在rhGH治疗2年过程中，均出现甲状腺功能异常变化，适时补充L-T4后，均未再出现甲状腺功能异常。在rhGH治疗后3～6个月，对其进行均数标准差比较，出现了FT3升高、FT4下降；尤其是治疗后6个月，出现超过正常范围的FT3、FT3/FT4上升，FT4下降。

正常组在治疗后3个月，有4例出现甲状腺功能减低，其中有1例MRI检查发现空蝶鞍，1例为特发性矮小患儿出现了高TSH血症，另2例为生长激素缺乏症(GHD)；在治疗后6个月，又有2例出现甲状腺功能减低(甲减)，其中1例诊断为特发性矮小症(ISS)、肾小管损害，此例患儿头颅MRI示垂体小；另1例出现高TSH血症，诊断为垂体柄阻断综合征、慢性肾功能不全。见表1。

表1 正常组治疗前后TSH、FT3、FT4比值的变化

治疗前后两组生长参数比较，发现年龄对应的身高标准差计数HtSDS、生长速度GV，每组参数治疗前后都有所改善，但差异无统计学意义。提示异常组经积极L-T4替代治疗后生长参数与正常组比较，差异无统计学意义。见表2。

表2 两组治疗前后生长参数比较

讨论

自1985年美国FDA批准rhGH治疗生长激素缺乏症(GHD)以来，rhGH广泛应用于GHD、特发性矮小(ISS)、性早熟、小于胎龄儿、慢性肾功能衰竭等。随着rhGH临床应用经验的大量累积，其相关副作用日益引起重视，尤其是引起甲状腺功能变化，国内外研究结论不一致[3]。

本文结果显示，正常组患儿在rhGH治疗后3～6个月，出现了FT3升高、FT4下降，尤其以治疗后6个月出现超过正常范围的FT3、FT3/FT4上升，FT4下降。XUE等[4]报道GHD患儿rhGH治疗后随访3个月、6个月出现有T3水平上升，与治疗前比较差异有统计学意义； 尤其是治疗6个月后,T3水平的上升与治疗前比较，差异具有统计学意义；治疗后6个月TSH水平下降，TSH可能存在反馈性下降，具体原因有待进一步随访研究。郑方圆等[5]研究发现，ISS患儿经rhGH治疗后3～36个月有6%的患儿TSH>5.5 mU/L，诊断为亚临床甲状腺功能减低症。Turner综合征(TS)在rhGH治疗前，陈瑞敏等[6]研究发现12.7%患儿已存在甲状腺功能低下。国外监测TS患儿在rhGH治疗后6个月～2年期间有22%病人血清总T3水平升高，血清TSH水平呈显著增高[7]。分析原因可能与下述有关，即(1)有研究认为rhGH能促使甲状腺外T4向T3转化，导致T4水平下降[8]；(2)下丘脑垂体柄病变是中枢性甲减及其合并GHD的共同原因，垂体柄阻断综合征病患者将近100%出现生长激素缺乏，76.3%～76.92%出现促甲状腺激素分泌缺乏[9-10]。

在rhGH治疗后年龄对应的生长参数上，本研究正常组及异常组的HtSDS、GV均有所改善，但rhGH治疗前后两组之间生长参数的差异无统计学意义，提示异常组经积极L-T4替代治疗后生长参数与正常组比较，差异无统计学意义。García等认为适时补充L-T4使FT4水平保持在正常的高限有助于rhGH更好地发挥作用，对于甲状腺功能正常、FT4处于正常低值的青春前期ISS患儿，小剂量L-T4能加快生长速度，短期干预120d有更好的IGF-I反应[11]，且不会增加肥胖发生率[12]。原因可能为联合应用rhGH和T4能协同增加皮肤成纤维细胞的信号传感器和转录活化剂的作用，这可能会增强组织对生长激素的敏感性，从而促进ISS儿童的生长速度[13]。

因此，rhGH治疗途中及时发现患儿甲状腺功能的变化，对甲状腺功能减低者适时补充L-T4，维持甲状腺功能正常，有助于rhGH更好地达到预期治疗效果，促使儿童健康成长。

1 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.矮身材儿童诊治指南.中华儿科杂志,2008,46:428-430.

2 李辉，季成叶，宗心南，等.中国0～8岁儿童、青少年身高、体重的标准化生长曲线，中华儿科杂志,2009,47:487-492.

3 Alatzoglou KS,Webb EA,Le Tissier P,et al.Isolated Growth Hormone Deficiency (GHD) in Childhood and Adolescence:Recent Advances.Endocr Rev,2014,35:376-432.

4 Xue Y,Gao Y,Wang S,et al.An examination of the effects of different doses of recombinant human growth hormone on children with growth hormone deficiency.Exp Ther Med,2016,11:1647-1652.

5 郑方圆,王雪梅,王新利.重组人生长激素治疗对特发性矮小儿童的糖脂代谢及甲状腺功能的影响.中国当代儿科杂志,2014,16:1236-1240.

6 陈瑞敏，张莹，杨晓红.55例Turner综合征患儿甲状腺异常临床分析.中华内分泌代谢杂志,2013，29：232-235.

7 Susperreguy S,Miras MB,Montesinos MM,et al.Growth hormone (GH) treatment reduces peripheral thyroid hormone action in girls with Turner syndrome.Clin Endocrinol,2007,67:629-636.

8 王颖,梁芙蓉.矮身材儿童治疗前后甲状腺功能变化研究进展.中华实用儿科临床杂志,2016,31:69-71.

9 Guo QH,Yang Y,Mu YM,et al.Pituitary stalk interruption syndrome in Chinese People：clinical characteristic analysis of 55 cases.PLoS One,2013,8:1-9.

10 陈红珊,宁连珍,罗伯宁,等.垂体柄阻断综合征MRI诊断对生长激素缺乏症患者临床处理的意义.中华内分泌代谢杂志,2013,29:871-875.

11 García RJ,Iniguez G,Gaete X,et al.Effects of levothyroxine on growth hormone (gh) sensitivity in children with idiopathic short stature.Growth Horm IGF Res,2014,24:119-122.

12 王伟,崔志瑞,史灵利,等.小剂量甲状腺素干预对青春前期特发性矮小患儿生长激素敏感性的影响.中国实用医刊,2015,42:1-2.

13 Ocaranza O,Lammoglia JJ,Iniguez G,et al.Effects of thyroid hormone on the GH signal transduction pathway.Growth Horm IGF Res,2014,24:42-46.