非酒精性脂肪肝患者细胞因子水平及临床意义

周正平　陈莉

[摘 要] 目的：检测非酒精性脂肪肝（Nonalcohol fatty liver disease，NAFLD）患者细胞因子水平，探讨其临床意义。方法：我院2010年3月至2016年3月收治的172例NAFLD患者，按照其脂肪肝严重程度分为轻度组（n=58）、中度组（n=67）、重度组（n=47），并选取同期50名健康体检者为对照组。检测各组受试者血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6、IL-8等炎性细胞因子及脂联素、瘦素、抵抗素、内脂素等脂肪细胞因子水平差异，并分析上述细胞因子水平与受试者体质量指数（BMI）、胰岛素指数（HOMA-IR）的相关性。结果：NAFLD患者血清TNF-α、IL-6、IL-8及BMI、HOMA-IR均高于对照组，随着患者脂肪肝严重程度的增加，其血清炎性细胞因子水平及BMI、HOMA-IR逐渐上升，差异有统计学意义（P<0.05）；NAFLD患者血清脂联素低于对照组，其瘦素、内脂素、抵抗素均高于对照组，随着患者脂肪肝严重程度的增加，其血清脂肪细胞因子变化愈发明显，差异有统计学意义（P<0.05）。Pearson相关性分析示，BMI、HOMA-IR与TNF-α、IL-6、IL-8、瘦素、内脂素、抵抗素呈正相关，与脂联素呈负相关，BMI与HOMA-IR呈正相关（P<0.05）。结论：非酒精性脂肪肝患者细胞因子水平存在明显失衡且与BMI、HOMA-IR具有密切关联，可能是导致NAFLD发生与进展的重要原因。

[关键词] 非酒精性脂肪肝；炎性因子；脂肪细胞因子

中图分类号：R575 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2017）01-088-03

DOI：10.11876/mimt201701035

非酒精性脂肪肝（Nonalcohol fatty liver disease，NAFLD）是发达国家发病率第一的慢性肝病、肝酶异常的首位病因，随着我国生活水平的提高与戒酒宣传的普及，近年来酒精性肝病发病率有所下降，NAFLD发病率逐渐上升[1]。研究表明，与正常人群相比，NAFLD患者平均寿命缩短4～10年，主要与NAFLD所致恶性肿瘤、心脑血管事件发生风险升高有关。糖脂代谢紊乱被认为是NAFLD的首发病因与关键环节[2]，有学者发现，炎性因子、脂肪因子与胰岛素抵抗间发生的相互作用，在NAFLD发病及肝纤维化进展中扮演了重要角色[3]，因此，本研究选取172例患者与50名健康体检者进行对照，分析NAFLD患者细胞因子水平及临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2010年3月至2016年3月符合NAFLD临床诊断标准[4]，排除合并其他类型肝病的172例NAFLD患者。按照患者脂肪肝严重程度分为轻度组（n=58）、中度组（n=67）、重度组（n=47），并选取同期50名健康体检者为对照组。脂肪肝严重程度判定标准[5]：轻度：肝脏密度降低，肝/脾CT值比值0.7～1.0；中度：肝内血管不清，肝/脾CT值比值0.5～0.7；重度：肝脏密度明显降低，肝内血管清晰，肝/脾CT值比值≤0.5。各组受试者年龄、性别比例比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本临床研究经我院医学伦理委员会批准，受试者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测方法

抽取受试者入组次日清晨空腹肘静脉血10 mL。TNF-α、IL-6、IL-8、脂联素、抵抗素、内脂素检测采用酶联免疫吸附（ELISA）法，瘦素检测采用放射免疫分析法[6]。根据患者身高、体质量计算体质量指数（BMI），分别采用化学荧光法与全自动生化分析仪检测其血清胰岛素（FINS）、空腹血糖（FPG），计算胰岛素指数（HOMA-IR）[7]，HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5。

1.3 研究方法

数据采用SPSS20.0进行分析，比较各组受试者血清炎性细胞因子、脂肪细胞因子水平及BMI、HOMA-IR的差异，计数资料以（n/%）表示，并采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，使用Pearson相关性分析，分析炎性细胞因子、脂肪细胞因子水平与BMI、HOMA-IR的相关性。

2 结果

2.1 各组细胞因子水平

NAFLD患者血清TNF-α、IL-6、IL-8均高于对照组，随着患者脂肪肝严重程度的增加，其血清炎性细胞因子水平逐渐上升，差异有统计学意义（P<0.05）。NAFLD患者血清脂联素低于对照组，其瘦素、内脂素、抵抗素均高于对照组，随着患者脂肪肝严重程度的增加，其血清脂肪细胞因子变化愈发明显，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 BMI及HOMA-IR

NAFLD患者BMI、HOMA-IR高于对照组，随着患者脂肪肝严重程度的增加，其BMI、HOMA-IR逐渐上升，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 相关性分析

Pearson相关性分析示，BMI、HOMA-IR与TNF-α、IL-6、IL-8、瘦素、内脂素、抵抗素呈正相关，与脂联素呈负相关，BMI与HOMA-IR呈正相关（P<0.05）。

3 讨论

最新研究发现，NAFLD进展过程中伴随着高胰岛素血症、胰岛素抵抗及细胞因子间的相互影响[8-9]。

肝脏分泌的TNF-α、IL-6、IL-8是主要促炎因子，是多种类型肝损傷的初始反应，也可参与肝炎症、肝细胞死亡、胆汁淤积、肝纤维化、肝损伤修复等多个环节[10]。其中，TNF-α被认为是NAFLD发病的独立危险因素，高浓度TNF-α可抑制外周脂肪组织分解、下调胰岛素活化受体能力，在介导脂肪肝形成、胰岛素抵抗方面发挥了重要作用[11]。

本研究结果示，随着NAFLD的发生与发展，患者血清TNF-α逐渐升高且与BMI、HOMA-IR呈正相关。IL-6可抑制脂蛋白酶活性、增加脂肪蓄积、介导脂肪变性；IL-8可诱导干扰素-γ生成，造成细胞线粒体功能破坏，且还具有促进T淋巴细胞增殖、分化功能，直接参与肝细胞损伤过程[12]。Tian等[13]发现，TNF-α的释放能够促进IL-6、IL-8分泌，而IL-6、IL-8水平升高可刺激TNF-α显著升高，说明上述三种炎性细胞因子可互相促进，共同参与NAFLD发病、进展过程。

既往多数观点认为，脂肪组织主要发挥能量储存作用，其调控作用并不突出[14]。但近年来越来越多的研究发现，脂肪组织产生的脂联素、瘦素等脂肪细胞因子在多种病理生理过程中均具有重要调控作用，且被认为与代谢综合征、肥胖症、胰岛素抵抗存在密切关联[15-16]。本研究结果示，随着NAFLD病情进展，其血清脂联素逐渐下降，瘦素、内脂素、抵抗素逐渐上升，这一病理变化的可能机制为：1）脂联素可通过促进脂质氧化、减少脂质生成两种途径，减轻肝脏脂肪变性，但高水平炎性因子和氧化应激状态可影响脂肪组织脂联素分泌，并导致其受体表达水平下降，造成肝脂肪变性、纤维化病变加剧[17]；2）瘦素主要通过调节中枢神经系统通路、激活AMPK发挥调节摄氏、能量消耗作用；内脂素具有结合、激活胰岛素受体作用，对调控血糖、增强脂肪细胞葡萄糖转运具有积极意义；抵抗素具有抵抗胰岛素、调控炎症因子功能，其过表达意味着机体胰岛素抵抗加剧、与胰岛素相关的糖脂代谢紊乱[18]。本研究相关性分析显示，NAFLD患者细胞因子平衡处于明显失调状态，BMI、HOMA-IR与脂联素呈负相关，而与瘦素、内脂素、抵抗素呈正相关，进一步说明脂肪细胞因子在NAFLD发展中扮演的重要角色。

參 考 文 献

[1] Nassir F， Ibdah J A. Role of mitochondria in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Int J Mol Sci， 2014， 15（5）： 8713-8742.

[2] Berlanga A， Guiu-Jurado E， Porras J A， et al. Molecular pathways in non-alcoholic fatty liver disease[J]. Clin Exp Gastroenterol， 2014， 7（1）： 221-39.

[3] 朱良荣. 抵抗素在非酒精性脂肪肝大鼠胰岛素抵抗中的作用[D]. 重庆：重庆医科大学， 2011.

[4] 毛晓娟， 俞建顺， 李剑霜， 等. 沙鼠非酒精性脂肪性肝病形成中氧化应激及细胞因子的变化及意义[J]. 中国比较医学杂志， 2015， 25（9）： 28-32.

[5] Thumser A E， Moore J B， Plant N J. Fatty acid binding proteins： tissue-specific functions in health and disease[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care， 2014， 17（2）： 124-129.

[6] Herman M A， Samuel V T. The sweet path to metabolic demise： fructose and lipid synthesis[J]. Trends Endocrinol Metab & Metabolism， 2016， 27（10）： 719-730.

[7] Popov V B， Jornayvaz F R， Akgul E O， et al. Second-generation antisense oligonucleotides against β-catenin protect mice against diet-induced hepatic steatosis and hepatic and peripheral insulin resistance[J]. FASEB J， 2016， 30（3）： 1207-1217.

[8] 董姝， 刘平， 孙明瑜. 非酒精性脂肪肝的治疗研究进展[C]// 第二十一次全国中西医结合肝病学术会议. 2012：599-602.

[9] Tanaka N， Takahashi S， Matsubara T， et al. Adipocyte-specific disruption of fat-specific protein 27 causes hepatosteatosis and insulin resistance in high-fat diet-fed mice[J]. J Biol Chem， 2015， 290（5）： 3092-3105.

[10] 赵飞. 炎性细胞因子对药物性肝损害发病机制影响及药物干预的疗效观察[D]. 石家庄：河北医科大学， 2009.

[11] Khoury T， Yaacov A B， Shabat Y， et al. Altered distribution of regulatory lymphocytes by oral administration of soy-extracts exerts a hepatoprotective effect alleviating immune mediated liver injury， non-alcoholic steatohepatitis and insulin resistance[J]. World J Gastroenterol， 2015， 21（24）： 7443.

[12] Akira S， Isshiki H， Sugita T， et al. A nuclear factor for IL-6 expression （NF-IL6） is a member of a C/EBP family.[J]. Embo Journal， 1990， 9（6）：1897-906.

[13] Tian Y， Mok M T S， Yang P， et al. Epigenetic Activation of Wnt/β-Catenin Signaling in NAFLD-Associated Hepatocarcinogenesis[J]. Cancers， 2016， 8（8）： 76.

[14] 李瑜元. 非酒精性脂肪性肝病診疗指南（2006年2月修订）[C]// 广东省中医、中西医结合脾胃消化病学术会议. 2006：68-70.

[15] Mihaylova M M， Sabatini D M， Yilmaz ? H. Dietary and metabolic control of stem cell function in physiology and cancer[J]. Cell Stem Cell， 2014， 14（3）： 292-305.

[16] Deushi M， Osaka M， Nakano K， et al. Ezetimibe reduced hepatic steatosis induced by dietary oxysterols in nonhuman primates[J]. FEBS Open Bio， 2016， 6（10）： 1008-1015.

[17] Huang C K， Yu T， Suzanne M， et al. Restoration of Wnt/β-catenin signaling attenuates alcoholic liver disease progression in a rat model[J]. J Hepatol， 2015， 63（1）： 191-198.

[18] Arriazu E， Ruiz de Galarreta M， Cubero F J， et al. Extracellular matrix and liver disease[J]. Antioxid Redox Signal， 2014， 21（7）： 1078-1097.