桥本甲状腺炎发病机制研究进展

刘 莹，李昀昊，杨宏杰

（1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437）

桥本甲状腺炎发病机制研究进展

刘 莹1，李昀昊2*，杨宏杰2

（1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437）

桥本甲状腺炎（HT）起病隐匿，病情迁延难愈。病变的甲状腺组织多呈弥漫性肿大，质韧如橡皮样，患者常出现梗阻感或颈部压迫感。血清中抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和（或）抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）滴度明显增高。因本病初期可无症状，后期出现甲状腺机能减退才得到确诊。其发病机制与遗传、环境、性别、细胞凋亡、免疫等有关。

桥本甲状腺炎；发病机制；遗传；环境；细胞凋亡

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）包含有桥本甲状腺炎（HT）、Graves病（GD）、萎缩性甲状腺炎（AT）、产后甲状腺炎（PPT）等，以GD及HT最为常见。HT是一种由T淋巴细胞介导的常见的器官特异性自身免疫疾病，又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎（CLH）。

1 遗传因素

桥本甲状腺炎多呈现家族聚集性，同一家族的多代人中均可发现本病。基因易感性、多态性等对HT的发病可能存在重要作用。王斐等[1]认为人类白细胞抗原（HLA）-II类基因是对于AITD具有遗传易感性的等位基因，其基因产物可递呈抗原，并结合甲状腺组织中的T细胞受体，活化T细胞，从而产生细胞因子，参与免疫反应的调节，并激活B淋巴细胞，促使其产生大量自身抗体，引发AITD，该研究表明HLADQA1*0301等位基因是GD和HT的易感基因，在家族中呈现高表达的一致率，且以一级亲属为多见。有研究[2]表明T细胞表面的共刺激分子（CD28）、细胞毒性T淋巴细胞相关性抗原4（CTLA-4）及B细胞激活抗原（B7）共同参与了协同刺激信号；其中CTLA-4是GD最主要的遗传易感基因及甲状腺自身抗体易感基因，其表达和功能缺陷主要是由基因的多态性造成的，可导致自身抗原耐受的破坏，造成AITD的发生。

2 环境因素

2.1 硒元素 贺晓立等[3]认为因多种甲状腺激素脱碘酶均含硒，故硒可维持甲状腺激素代谢稳态，低血清硒可导致甲状腺自身免疫紊乱及慢性炎症的发生；许娜[4]发现硒在甲状腺有关激素合成、分泌中发挥重要作用，可使清除自由基的能力提高，增殖和分化B淋巴细胞的活性得到改善，对T淋巴细胞分泌细胞因子和发挥免疫功能起调节作用。

2.2 碘元素 碘元素参与甲状腺激素的合成，摄入不足或超量均可导致甲状腺疾病的发生。秦翠等[5]研究发现碘营养状况的缺乏与AITD的发生密切相关，而碘超足量地区中的缺碘人群呈现出较高的AITD患病率。陈雪梅等[6]认为HLA-II类基因在高碘的环境下可异常表达，并与易感HLA的等位基因对HT发生发展有正性协同作用；高碘可使甲状腺自身抗体及细胞因子的释放增加；高碘可诱发Fas系统介导的甲状腺细胞凋亡；高碘亦可使甲状腺球蛋白的免疫原性加强，从而重炎症反应，而且高碘甲状腺球蛋白比低碘甲状腺球蛋白对产生自身抗体的诱发能力更强；以上几种机制均可促使HT的发生。

2.3 细菌或病毒的感染 人体在受到细菌或病毒感染后，可能会打破免疫系统的平衡。王荣等[7]研究表明人细小病毒B19的感染与多种自身免疫性疾病的发生有关，而Toll样受体（TLRs）又可识别不同的病原体相关分子模式，形成宿主免疫应答和炎症反应；B19病毒入侵体内后使TLR3激活而产生大量的细胞因子，形成免疫反应，致使HT的发生。

2.4 维生素D 维生素可调节由T细胞介导的Th1/ Th2比例失衡所引起的免疫性疾病。李娜等[8]研究发现，在HT患者中呈现较高比例的缺乏维生素D，同时缺乏维生素D也会增加HT的患病风险，可能是由于维生素D参与了HT的自身免疫过程，通过减少甲状腺自身抗体的产生而减轻甲状腺自身免疫损伤。但也有研究结果发现[9]，HT患者的FT4、TSH、TPOAb水平与维生素D的水平无明显相关性。故维生素D在HT中发病机制中的作用还需要进一步研究。

3 性别因素

桥本甲状腺炎发病存在性别差异，以女性较为多见。雌激素可调节免疫细胞的活性，尤以T细胞为著，雌激素水平波动会使T细胞调节功能紊乱，从而使B细胞激活，产生自身免疫性抗体[10]。林莉等[11]认为高浓度的催乳素（PRL）可影响Th1/Th2细胞平衡，下调Th1型免疫反应，而更有利于Th2型的免疫反应，可导致自身抗体的产生而发生相关的自身免疫性疾病，如产后GD加重等。

4 细胞凋亡

大量研究已证实Fas介导的细胞凋亡与HT的发病相关。王毅等[12]研究发现淋巴细胞浸润对细胞凋亡可能起到一定的促进作用；细胞毒性T淋巴细胞通过大量释放细胞因子而上调Fas及FasL在甲状腺细胞中的表达，使Fas、FasL的阳性表达明显增强，并且原癌基因Bcl-2的阳性表达显著下调，从而促使细胞凋亡，导致HT的发生。赵杰等[13]研究报告显示HT患者中高表达的细胞程序性死亡因子（PDCD5）参与淋巴细胞为主的凋亡过程，与多种凋亡因子共同作用造成免疫细胞的凋亡紊乱，参与了HT的发病；

5 免疫

5.1 Th1/Th2细胞平衡 正常情况下，Th1和Th2细胞维持平衡状态，不同的抗原刺激可使细胞因子网络和细胞因子平衡状态被打破，导致不同类型优势应答的发生，从而引发自身免疫性疾病。目前大多数研究结果已显示，HT主要与Th1型细胞因子介导的细胞免疫反应相关。HT患者的辅助性T淋巴细胞作用增强，调节性T淋巴细胞功能下降，使B淋巴细胞产生大量抗体，通过自然杀伤（NK）细胞介导的细胞毒作用和抗体依赖性介导的细胞毒作用使甲状腺组织弥漫性淋巴细胞浸润，破坏甲状腺细胞，最终造成HT的发生[14]。

5.2 调节性T细胞（Treg） Treg可以通过细胞接触依赖机制和分泌抑制性细胞因子而抑制自身的免疫反应，起到维持免疫耐受的作用。杨治芳等[15]通过对46例HT患者进行的研究，发现HT患者外周血Treg占CD 4+T细胞的比例、FOXP3mRNA表达水平明显降低，且Treg的表达与患者年龄、TPOAb水平呈负相关，与甲状腺功能无关；提示Treg在HT的发生发展中发挥一定作用。薛海波等[16]也发现HT患者外周血Treg细胞数量及FOXP3mRNA的表达明显低于健康者，可随着疾病的发展呈动态变化过程，并可在病程的末期出现更加明显的降低。

5.3 Th3、Th17细胞及相关细胞因子 Th3属于调节性T细胞，具有免疫抑制调节功能。有研究发现，Th3分泌的细胞因子TGF-β1在HT患者血浆中显著上升，帮助促进炎症反应及甲状腺细胞外基质的沉积，对HT的发病作用显著[17]。Th17可促进甲状腺滤泡上皮细胞分泌炎症细胞因子，诱发并加重局部炎症反应，引起甲状腺滤泡上皮破坏、纤维组织增生，逐渐造成甲状腺功能减退[18]。HT患者Th17及其分泌的IL-17等相关细胞因子的表达较健康者显著增加，并与自身抗体水平呈正相关；Th17能够较快速启动急性炎症反应，与Th1协同诱发HT[19]。陈紫君等[20]研究发现HT患者的Th17细胞比例与IL-17水平较正常组增高明显，Th17、IL-17水平与自身抗体TPOAb、TGAb水平呈正相关，由此可推测Th17及IL-17细胞因子可促使大量炎症细胞因子释放，加重甲状腺局部炎症反应，参与HT的发病。

6 小结

桥本甲状腺炎是一种器官特异性自身免疫疾病。目前桥本甲状腺炎的发病率呈逐年递增趋势，30～50岁女性为多见。甲状腺组织中大量的淋巴细胞和浆细胞浸润，破坏甲状腺滤泡上皮，最终可发展为甲状腺机能减退。血清中抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和（或）抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）滴度明显增高[21]。因本病初期可无症状，往往是到了后期出现临床甲状腺机能减退才得到确诊。

HT是由多种致病因素相互作用而造成的，其发病机制较为复杂，涉及多个专业领域，目前尚未完全阐明。对HT发病机制的不断探索可以为临床预防及治疗提供循证医学证据，为药物研发及靶向用药等提供新的途径。

[1]王斐,闫胜利,王颜刚,等.Graves病与HLA-DQA1 0301等位基因的相关性研究[J].山东医药, 2001,41(23):12-13.

[2]王淑琼,高继东.毒性弥漫性甲状腺肿与CTLA-4易感基因关系研究进展[J].社区医学杂志, 2010,8(21):21-23.

[3]贺晓立,李昀昊,杨宏杰.桥本甲状腺炎发病机制的研究进展[J].医学信息, 2014,27(3):475-476.

[4]许娜.左旋甲状腺素与硒酵母联合治疗淋巴细胞性甲状腺炎的临床效果分析[J].中国疗养医学, 2016,25(2):203-204.

[5]秦翠,张巧.碘超足量地区碘营养状况对自身免疫性甲状腺疾病的影响[J].贵阳医学院学报, 2016,41(2):194-196, 201.

[6]陈雪梅,刘燚,范源,等.碘过量与桥本氏甲状腺炎之间关系的研究进展[J].昆明医科大学学报, 2014,35(12):169-174.

[7]王荣,刘晓玲.Toll样受体与人细小病毒B19在桥本氏甲状腺炎发病机制中的联合作用[J].中国现代医生, 2015,53(8):157-160.

[8]李娜,蒋筠,严率,等.血清维生素D水平与桥本甲状腺炎的相关性分析[J].世界临床药物, 2015,36(9):591-595.

[9]陈鹏,陈国芳,徐书杭,等.桥本甲状腺炎患者血清25羟维生素 D 的检测和意义[J].江苏医药, 2015,41(6):675-676, 677.

[10]黄慧,马瑞婷,闫哲.雌激素在桥本氏甲状腺炎中的作用[J].西部医学, 2015,27(10):1441-1444.

[11]林莉,熊丰.Graves病Th1/Th2细胞极化相关因素研究的新进展[J].重庆医学, 2007,36(13):1322-1325.

[12]王毅,施秉银,戴亚丽,等.细胞凋亡与桥本氏甲状腺炎发病相关研究[J].西安交通大学学报（医学版）, 2003, 24(1): 47-49.

[13]赵杰,李超,赵丽娜.凋亡相关基因PDCD5的表达与桥本甲状腺炎临床相关性的研究[J].基因组学与应用生物学, 2014,33(3):495-500.

[14]李丽琴,杨星,冯珏.自身免疫性甲状腺疾病与Th1/Th2细胞因子的关系[J].医学综述, 2006,12(19):1160-1163.

[15]杨治芳,吴芳,汤佳珍,等.桥本甲状腺炎患者调节性T细胞的表达及其意义[J].中国全科医学, 2013,16(21):2477-2479.

[16]薛海波,马蕾,王秀云,等.桥本甲状腺炎患者外周血调节性T细胞/Th17细胞平衡动态变化的研究[J].中华临床医师杂志（电子版）, 2012,6(8):2075-2079.

[17]郑莉,陈紫君,刘纯.Th3、Th17及相关细胞因子在自身免疫性甲状腺疾病发病中的作用[J].中国免疫学杂志, 2013, 29(1):43-47.

[18]马倩倩(综述),于世鹏(审校).CD4+T 淋巴细胞与桥本氏甲状腺炎[J].济宁医学院学报, 2015,38(6):434-437, 440.

[19]明华丽,黄琦.Th17细胞及相关细胞因子在桥本甲状腺炎中作用的研究进展[J].山西中医学院学报, 2013,14(6):72-74.

[20]陈紫君,刘纯,李强,等.Th17细胞及相关细胞因子在自身免疫性甲状腺疾病中的变化及意义[J].免疫学杂志, 2011,27(9):785-788.

[21]中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺炎[J].中华内科杂志, 2008, 47(9):784-788.

Research progress of the pathogenesis of Hashimoto’s thyroiditis

LIU Ying1, LI Yunhao2*, YANG Hongjie2
(1. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 2. Yueyang Hospital of Intergrated Traditional Chinese and Western Medicine,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China）

Onset of Hashimoto’s thyroiditis (HT) is concealed, the disease is prolonged, persistent refractory. Lesions of the thyroid tissue are diffuse enlargement, tough texture, such as rubber, often in patients with obstruction or neck compression. Antithyroid peroxidase antibodies (TPOAb) and (or) antithyroglobulin antibody (TGAb) drop signifcantly higher in serum. Because of the disease can be asymptomatic in the early, not diagnosed until to appear hypothyroidism in the last.The pathogenesis is related to heredity, environment, sex, cell apoptosis, immuneand so on.

Hashimoto’s thyroiditis; pathogenesis; heredity; environment; cell apoptosis

R582

A

2095-6258(2017)04-0686-03

辑：张海洋

2016-06-09)

10.13463/j.cnki.cczyy.2017.04.059

上海市科委中医优势学科基金（12401904800）。

刘 莹（1989 -），女，硕士研究生，主要从事中西医结合治疗内分泌代谢性疾病及甲状腺疾病的研究。

*通信作者：李昀昊，女，硕士，副主任医师，电子信箱-xiaohuaimao26@sina.com