基于真实世界的3609例骨关节炎患者的中药处方模式分析＊

周 巧，刘 健，忻 凌，宋 倩，郭锦晨，黄 旦

（1.安徽中医药大学 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院 合肥 230031）

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种严重危害中老年人身心健康的慢性进行性关节疾病，老年人好发。其确切的发病机制和病因仍不清楚[1]。随着年龄的增加，OA的患病率逐渐升高，有关数据报道，60岁以上年龄段中骨关节炎发病率达78.5%，70岁以上的则占90%[2]。该病有一定的致残率，在美国，OA是导致50岁以上男性工作能力丧失的第二位原因。国内研究，据X线普查发现，15-24岁发病率为10%，55岁以上则高达88%，且该病的最终致残率为53%[3]。

目前OA治疗方法较多。中医药在其治疗方面历史悠久。最近，使用具有免疫抑制的天然中草药正受到越来越多的关注。中医药可以通过多层次、多靶点和多渠道预防和治疗骨关节炎，与西医采用在特定过程阻止单个症状的方法不同。中医学运用整体观，能增强患者的免疫系统，提高机体的免疫力。同时，中药在减少药物的副作用，逆转耐药性和改善对患者的生活质量和生存率中有一定的优势。因此，中药治疗骨关节炎的这些独特的优势逐渐的被国内外学者关注[4,5]。程园园等[6]研究发现健脾化湿通络中药复方新风胶囊可以诱导调节性T细胞免疫耐受，上调白介素4表达，下调白介素17、重组转化生长因子β1表达，抑制异常免疫炎性反应，来改善OA模型大鼠关节软骨评分、心肺功能。新风胶囊[7]还可上调氧自由基清除剂超氧化物歧化酶（SOD）、白介素-10（IL-10）水平，下调丙二醛（MDA）、白介素-1β（IL-1β）等水平，降低异常免疫炎症反应和氧化应激损伤。

中药处方是临床医生在中医理论指导下，通过药物合理的配伍组合治疗某种疾病，扬长避短，调其偏性，制其毒性，增强或改变其原有的作用，消除或缓解其对人体的不利影响，使药物的特性更加符合病情的需要。根据中医理论,草药之间存在的药理学和药效学关系被视为中医药治疗的兼容性。中医药的兼容性有特定的规则和模式。

关联规则挖掘首先由Agrawal[8]等人提出,用来处理事务型数据库,后来又推广到关系型数据库,现己成为数据挖掘领域中一个非常重要的研究课题[9]。最常用的是支持度和置信度。Apriori算法是关联规则挖掘的经典方法，其原理是基于频繁集理论的一种递推。

1 资料和方法

1.1 临床资料

所有骨关节炎住院患者来自于安徽省中医院风湿科，从2012年6月至2016年6月，收集其病历资料。

1.1 .1诊断标准

所选的病例诊断依据均参考2003年中华医学会风湿病学分会骨关节病诊断及治疗指南[10]。

1.1.2 纳入标准

①年龄在38岁-70岁之间；②符合上述西医诊断标准。

1.1.3 排除标准

①合并有循环系统、造血系统、血液系统、呼吸系统等严重疾病的患者；②孕妇或哺乳期女性的患者；③精神病患者或不能配合治疗的患者。

1.2 方法

1.2.1 观察指标

免疫学指标：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、补体C3、补体C4；炎症指标：血沉（ESR）、超敏-C反应蛋白（hs-CRP）；代谢指标：超氧化物歧化酶（SOD）。这些患者均有治疗前后的免疫炎症及代谢指标。

1.2.2 数据预处理

1.2.2 .1 数值定义

用药后超氧化物歧化酶（SOD）上升取值定为1，不变或下降定为0；（注：治疗指标变化有利于减轻疾病时取值为1，反之，不利于疾病发展取值为0。治疗中药“有”取值定为1，“无”取值定为0。包括补充缺失数据，剔除错误数据。

1.2.2 .2 资料规范化处理

（1）中药名的规范根据全国高等中医药院校“十一五”规划教材《中药学》[11]确定中药正名，保证中药名称的统一，防止异名同药。

（2）药物归类的规范本研究之药物统一按照黄兆胜主编《中药学》的分类方法和类型进行归类，共分为21大类。

1.2.3 统计分析

通过关联规则对数据进行分析和挖掘，可以更好、更大程度的利用庞大的医疗数据，并且对数据之间进行相关性分析，为临床诊疗提供更有说服力的参考依据，符合循证医学体系的要求[12]。为了分析和挖掘中药方剂治疗骨关节炎的处方规律，本研究将我院风湿科2012年6月至2016年06月骨关节炎住院患者的完整处方用药记录进行Apriori算法关联规则分析，最小支持度设定为0.2，表明所研究单药均在研究处方中出现20%以上。最小置信度设定为0.7，表明所研究关联药对A→B间，使用A后连带使用B的最小概率控制在70%以上。

计算软件Microsoft ACCESS用作存储工具，然后使用SPSS Clementine数据挖掘系统作为平台来分析处方模式的频率和关联规则。对数据库进行初步统计分析，以根据中草药的药物类型和性、味、归经和功效进行分类。然后基于分类计算出现和使用的频率。以及使用关联规则挖掘中药的不同功效之间的关联。

2 结果

2.1 中草药之间的五性和五味关联

3 609 张处方中332位中草药之间的五性和五味关联是基于中医理论的五性和五味的进行分类(图1和图2)。草药为温的(122个，36.75%)或寒性(123个,37.05%)是出现频率最频繁的,而处方中平性草药(3 606次，99.92%)，温性草药(3 593次，99.56%),寒性草药(3 318次，91.94%)是排名前三的草药使用的频率。

图1 药性使用频率

图2 药味使用频率

表1 归经使用频率

图3 使用频率前22的中药

2.2 使用频次分析

根据五味(图2)，味甘(3 608 次，99.97%)或味苦(3 606次，99.92%)为使用最多和出现频率最高的前两味草药。3 609个处方中332味草药的归经关联分析显示规定的两大最常见的草药为归脾、肝两经（见表1）。归脾经的草药使用较频繁，使用频率为35.24%，处方出现频率为99.97%。

2.3 聚类分析

单个草药的使用研究中3 609个处方中332味草药，总共出现264 047次。出现频率最高的22味草药如下（图3）。根据上述频数统计结果，选取使用用药频率前22种药物进行系统聚类分析，聚类情况及结果如下（图4）：

活血化瘀药包括：丹参、红花、桃仁、鸡血藤、牛膝

补虚药包括：甘草、山药、杜仲、白术、黄芪

利水渗湿药包括：茯苓、薏苡仁、泽泻

清热药包括：蒲公英、白花蛇舌草

祛风湿包括：威灵仙、豨莶草、独活

理气药：陈皮

消食药：麦芽

解表药：桂枝

化湿药：厚朴

2.4 根据功效分类

出现频率最高的五位为活血化瘀药、补虚药、利水渗湿药、清热药和祛风湿（表3）。

2.5 两药功效之间的关联规则

应用关联规则挖掘两药功效之间的关联规则，验证中医配伍模式，最小支持度和置信度分别为0.2与0.7。置信度最高的三对药为：补虚药和利水渗湿药（98.62%），补虚药和理气药 (98.57%)、补虚药和清热药(98.54%)。见表4。

2.6 对药之间的关联规则

两个药物配伍在于增效和减毒。进一步检验处方的配伍模式，我们有针对性的将活血化瘀药、补虚药、利水渗湿药、清热药和祛风湿使用于骨关节炎的预防和治疗。设置最低支持度为0.2和最小的置信度为0.7。最高的三个药对为：红花配伍桃仁（98.90%），蒲公英配伍白花蛇舌草（97.88%），茯苓配伍泽泻（92.63%）。（见表5）

2.7 中药与免疫炎症及代谢指标关联分析

设定最小置信度为70%，最小支持度为20%。经Apriori模块分析得出独活与陈皮关联于超氧化物歧化酶（SOD）指标上升（置信度77.40%，支持度28.79%），麦芽与丹参关联于超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血沉（ESR）、补体C3、补体C4、免疫球蛋白A(IgA、免疫球蛋白G（IgG）指标下降；麦芽与茯苓关联于免疫球蛋白M（IgM）指标下降（置信度74.37%，支持度30.67%）。（见表6）

图4 聚类树状图及结果分析

表3 使用频率前9位的中药功效

表4 功效二项关联分析

3 讨论

从中医学认为，骨关节炎属于中医“痹证”的范畴。因人体正气不足,风寒湿热燥等外邪侵袭人体，闭阻经络，气血运行不畅所致的以关节、肌肉、筋骨疼痛、重着、肿胀、酸楚、麻木、关节屈伸不利，甚至关节僵硬、变形，或累及脏腑为特征的一类病证的总称。

表5 药物二项关联分析

表6 中药与免疫炎症及代谢指标的关联分析

332味中药根据药性进行分类，寒性和温性为使用频率最高的两位，中医理论认为，寒热并用，寒热药之间互为佐使而有协同作用。根据五味进行分类，甘味和苦味为使用频率最高的两位。中医理论认为，甘味能缓、能补、能和，补养缓和，临床上主要用于虚证及拘挛疼痛证。苦能燥能泻，具有泻下、泻火、降逆、燥湿的作用，临床上主要用于治疗各种湿热证和寒湿证。然而，具有健脾作用的甘味药使用频率大于苦味的清热药。

骨关节炎的发病与脾有密切关系。益气健脾、健脾和胃和健脾化湿药物，以及归脾经的药物为骨关节炎治疗的关键。脾胃为后天之本，为气血生化之源；脾胃虚弱，湿浊内生：脾居于中焦，主运化，是一身水液代谢的枢纽。脾运失司，饮食水谷不能转化为水谷精微，反而聚为水饮，此时若感受外邪，外邪引动内湿，可致痹证发作；脾胃虚弱，痰瘀互结：脾气亏虚，则气血生化乏源，脉络不充，加之气虚推动无力，血行缓慢，日久成瘀；或因脾虚运化失司，水湿内停，聚而为痰，痰可碍血，瘀可化水，日久痰浊瘀血互结，致使脉络瘀阻。综上可见，脾虚贯穿着骨关节炎的发病过程的始末[13]。治疗上应标本兼治，扶正祛邪。332味中药根据归经进行分类，其中归脾经的草药使用频率为35.24%，处方出现频率为99.97%。

扶助正气是一种治疗疾病和防止进一步进展有效的方法。补虚中药的使用是补充气和血的重要来源，补气和补血达到五脏功能的协调。针对本病脾虚为主，中气不足，气血亏虚,筋脉失养之特点，善用补益脾胃、益气养血法，常用药为甘草、山药、白术、黄芪。同时不忘祛邪中药的应用。痰湿瘀血既是机体在病邪作用下的病理产物，又是机体致病的原因，祛邪则以活血化瘀、健脾化湿、清热解毒为主，常用药有薏苡仁、茯苓、陈皮祛除痰湿，桃仁、红花活血祛瘀；牛膝、丹参破瘀通络，活血止痛，蒲公英、白花蛇舌草清热解毒。关联规则挖掘的结果表明，中药的配伍也注重扶正祛邪的功能。如对药桃仁和红花的使用达到活血通经，化瘀之痛之效，蒲公英和白花蛇舌草的使用达到清解火热毒邪之功，茯苓和泽泻的使用达到了健脾和燥湿利水的作用。

中药与免疫炎症及代谢指标之间关联分析结果显示，麦芽、丹参、茯苓与炎症指标如超敏C反应蛋白、血沉、补体C3、补体C4、免疫球蛋白（A、G、M）关联度最高，独活和陈皮与超氧化物歧化酶关联度最高。麦芽甘平，归脾胃肝，有消食健胃之功，丹参功善活血祛瘀，性微寒而缓，茯苓味甘而淡，甘则能补，淡则能渗，药性平和，既可祛邪，又可扶正。独活辛散温燥，气香温通，功善祛风湿，止痹痛。陈皮则有健脾和中之功。配伍之中，可见扶正与祛邪并举，可以降低骨关节炎患者体内的免疫炎症指标如ESR、hs-CRP、补体C3、补体C4水平，以及上调SOD的水平，进而（可能）减轻患者炎症反应，缓解关节症状，减轻关节疼痛。实验研究发现，丹参提取液可提高小鼠腹腔巨噬细胞的廓清能力和吞噬速度，提高小鼠机体免疫能力[14]。

根据系统聚类结果，聚一类的为桃仁、红花，其中桃仁破血行瘀，善入血分，且质润多脂，润肠通便；红花活血通经，化瘀血之痛，前者长于破瘀，后者长于行血，二者配伍，活血通经，化瘀之痛之效增强，用于治疗膝痹病日久，瘀血内阻见关节刺痛，固定不移者。现代药理研究发现红花注射液的作用下，佐剂性关节炎大鼠的巨噬细胞吞噬指数和吞噬百分率、T细胞与T细胞比值及血清白介素-1含量均显著降低[15]。聚二类的为茯苓、陈皮、甘草、丹参，其中茯苓功主健脾渗湿利水；陈皮功能理气健脾，燥湿化痰；甘草补脾益气，调和中药。三药合用，相须相使，标本兼治，可补脾健脾，土旺则能胜湿，土旺则能健运，正对脾虚湿困或脾胃虚弱之病机特点或湿邪偏盛之着痹，正合“参以补脾之剂”之义。丹参活血化瘀。既往研究发现茯苓多糖具有增强免疫系统功能的作用。甘草多糖通过刺激T淋巴细胞的增殖以增强机体抵抗力，同时还能激活内皮系统，诱导人体免疫球蛋白的产生，具有抗补体活性作用［16］。聚三类的为蒲公英、白花蛇舌草，两者均可清解火热毒邪，其中蒲公英有明显的体内抗炎作用，其提取物对毛细血管扩张和通透性亢进、渗出水肿、白细胞向炎症聚集、纤维组织增生的具有抑制作用。聚四类黄芪和厚朴，黄芪味甘性微温，气薄味厚，可升可降，内补中气，中行营气，下行卫气，有形之血生于无形之气也。厚朴气味芳香，善行中焦之气，使胃肠气机通畅，而消除脘腹胀满，为行气消胀要药，适用于胃肠气滞之证。聚五类为独活和桂枝，独活味辛性苦微温，辛散苦燥，气香温通，功善祛风湿、止痹痛，为治风湿痹痛主药，凡风寒湿邪所致之痹证，无论新久，均可应用，性善下行，尤以腰膝、腿足关节疼痛属下部寒湿者为宜。桂枝能解表散寒，温通经脉，擅治寒湿性风湿痹痛。聚六类的为鸡血藤，鸡血藤有活血舒筋，养血调经的功效，多用于治疗风湿所致的腰腿关节疼痛、风湿痹痛、肢体麻木。刘仰斌[17]等发现鸡血藤总黄体酮对大鼠佐剂性关节炎有恢复抗氧化酶活性、清除自由基的治疗作用。根据此聚类结果，在临床配伍时，可以将上述聚为同一类的药物配合使用来加强药效。

结果表明,骨关节炎的治疗被认为是与脾脏有着密切的关系。这些处方集益气健脾、活血化瘀、健脾化湿、清热解毒为主，可能是治疗过程中的关键因素。同时，使用补虚药和健脾药是处方配伍的基础。

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