基于数据挖掘的痛风急性期患者中药处方模式的研究＊

宋 倩，刘 健，忻 凌，周 巧，黄 旦，郭锦晨

（1.安徽中医药大学研究生部 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院 合肥 230031）

痛风性关节炎是由于嘌呤代谢紊乱，体内尿酸生成过多或排泄减少，导致尿酸盐结晶、沉积于关节引起的炎症反应[1]。本病是晶体性关节炎，属代谢性风湿病，临床主要表现为急性痛风性关节炎、痛风石、痛风性肾病等，严重者可出现关节畸形及功能障碍、肾功能不全等[2]。急性痛风性关节炎是一种疼痛剧烈的关节炎，由嘌呤代谢紊乱导致单钠尿酸盐结晶在关节及其周围沉积而引起的迅速升级的急性炎症反应，有研究表明，全球的整体患病率为0.08%，男性多发[3]。近年来随着饮食结构的变化，我国痛风的发病率逐年增高，严重危害着人类健康。西药治疗痛风性关节炎主要以缓解疼痛，降低尿酸为主，可在一定程度上缓解痛风的局部症状，但多治标而未治本，且副作用较多，患者依从性差，不利长期用药。有些西药从尿酸生成方面着手治疗，但其机理尚不清楚，不良反应较多且价格昂贵，因此西医在痛风治疗中的应用受到限制。我们既往研究发现[1,26]，痛风性关节炎急性发作与脾虚关系密切，因此我们采用中医健脾单元疗法治疗急性痛风性关节炎，在控制疾病进展、缓解关节疼痛、降尿酸的同时，还能减少内服药物的副作用，大多患者能够接受。

在中医药治疗中，不同中药通过配伍来治疗某种疾病，根据中医理论，中药之间存在的药理学和药效学关系被视为中医药治疗的兼容性，有其特定的规律。然而，这些规律还没有被完全挖掘。

医院信息系统（Hospital Information System，HIS）是由海量数据信息构成，基于该系统提供的痛风患者相关一般情况、诊断及治疗（尤其是中药的使用）的数据进行研究，既可以保证研究的客观性和真实性，又可以从HIS提供的海量数据中发现中医药配伍隐含的内在规律，分析真实世界临床实效[4]。医院信息系统所提供的海量数据信息是临床用药规律的最基础、最可靠、最朴素、最原始的载体，具有全面、真实、准确、数据量大等优势，是真实世界临床实际用药特征的直接数据源，具有很好的学术价值[5]。

数据挖掘是从大量数据中获取知识的技术，它作为人工智能与数据库交叉融合的高级信息处理技术，可反映多维数据之间的相互映射关系[6]。在数据挖掘技术中的关联规则是应用较为广泛的一种算法，它可从数据集中识别出频繁出现的属性值集，然后再利用这些频繁集创建描述关联关系的规则[7]。将数据挖掘技术应用在中医药领域，从大量治疗同一病症的方药中探索治疗该疾病所隐藏的规律，已得到越来越多的应用与重视[8-10]。

聚类分析在数据挖掘研究中占有重要的位置。所谓聚类，是将一个数据单位的集合（数据源）分割成几个称为类或类别的子集，每个类内的对象之间是相似的，但不同类的对象间区别相对较大。聚类分析是根据事物本身的特性研究对被聚类对象进行类别划分的方法[11]。

本文采用关联规则及聚类分析方法，探讨治疗痛风性关节炎急性期患者的中药规律，挖掘中药配伍后隐含的处方模式。

1 方法

1.1 病例来源

运用安徽中医药大学第一附属医院病例采集系统软件调取2012年6月至2016年10月在本院风湿免疫科住院的痛风性关节炎急性期患者的实验室指标、中药使用情况。

1.2 诊断标准

诊断标准参照1977年美国风湿病学会(ACR)的急性痛风性关节炎分类标准[12]及2015年ACR/EULAR提出的痛风分类标准进行诊断[13]。

1.3 纳入标准

①符合痛风性关节炎西医诊断标准者；②年龄18-75岁；

1.4 排除标准

①不符合诊断标准者；②患有心、肺、肾等系统严重功能不全或影响其生存的重大疾病者；③合并基础疾病多，病情复杂者；④继发于其他疾病的继发性痛风患者；⑤对本研究中的某些药物过敏者；⑥信息记录不全者。

1.5 数据分析的预处理

草药的名称及功效根据普通高等教育“十一五”国家级规划教材《中药学》[14]及《中国药典2015版》[15]确定中药正名，保证中药名称的统一，防止异名同药。

1.6 统计分析

关联规则挖掘的方法是发现大型数据库中的变量之间的关联或相关性的重要方法。Aprior算法现已成为数据挖掘中简单关联规则技术的核心算法[16]。置信度和支持度是关联规则的两个重要概念。一个关联规则的覆盖量是关联规则能够正确预测的实例数量，称为支持度。正确率常称为置信度，是将正确预测的实例数量表示为它在关联规则应用所涉及的全部实例中占据的比例[17]。Aprior算法可以通过设置不同的最小置信度/支持度和关联规模。制定事务项属性在关联规则中的位置，进而优化关联规则[18]。我们发现关联规则的集中趋势在为20%的支持度和80%的置信度时更加明显，所以，本研究将关联规则置信度设为80%，支持度设为20%。

聚类分析是数据挖掘技术的又一重要方法。所谓聚类分析，就是根据待分类模式特征的相似或相异程度将数据样本进行分组，从而使同一组的数据尽可能相似，不同组的数据尽可能相异。本研究中，我们选取其中出现频率在前20位的中药进行系统聚类分析，数据根据药物的有无，变换为二分类变量（0，1），不同类间距离测量选取组间连结法饰，度量标准选取二分类数据的尺度差分输出聚类的树状图。

表2 五味使用频率

表3 归经使用频率

2 结果

2.1 五性和五味关联分析

732个处方中287味草药之间的五性和五味关联是根据五性和五味分类（表2和表3）。基于五性和五味的中医理论，草药为寒性的（144个，50.2%）或温性的，116个，40.4%）是出现频率最多的，而平性草药（出现732次，100%）,温性（出现731次，99.9%）和寒性的（出现717次，98.0%）是使用频率排名前三的草药。

根据五味（表3），味甘（146种草药，出现732次，100%）或味辛（106种草药，出现731次，99.9%）或味苦（162种草药，出现721次，98.5%）为使用最多的、出现频率最高的前三味草药。732个处方中287味草药最常见的草药为归脾、肝两经（表4）。归肝、脾经的草药使用最频繁（使用频率=100%）。

2.2 单个草药的使用情况

这个研究中732个处方中287味草药。出现频率最高的20味草药如下（表5）：

健脾利湿药：薏苡仁、泽泻、车前草、茯苓、垂盆草；清热药：黄柏、蒲公英、土茯苓、山慈菇；

表4 出现频率最高的20味草药

表5 两类药物之间的关联

理气药：陈皮；

祛风除湿药：威灵仙；

活血化瘀药：丹参、红花、桃仁、牛膝、郁金；

补虚药：山药、白术、甘草。

2.3 药物的关联分析

应用关联规则挖掘两药功效之间的关联，验证中医配伍模式，我们将健脾利湿药、清热药、活血化瘀药、祛风除湿药、补虚药、理气药进行关联（表8）。最小支持度和置信度分别为20%与80%。置信度最高的三个药对为：健脾利湿药和清热药（99.24%），活血化瘀药和祛风除湿药（99.01%），健脾利湿药和理气药（98.92%）。

表6 两种药物之间的关联（关联度排名前10的10对中药）

中药配伍的意义在于增效和减毒。进一步探索处方的配伍模式，最低支持度为20%和最小的置信度为80%。置信度最高的三个药对为：红花配伍桃仁（99.7%），薏苡仁配伍山慈菇（93.04%），薏苡仁配伍垂盆草（92.67%）。

2.4 药物的聚类分析

使用SPSS 22.0对使用频数较高的药物进行聚类分析，本文采用系统聚类法，变量之间的相似性测度选用皮尔逊相关系数（Pearsoncorrelation）。通过系统聚类分析法，把数据中一些相似程度较大的数据归为一类，把一些相似程度小的归为不同的类[19]，从而寻找出痛风性关节炎的临床组方用药规律。如聚类分析树状图（图1）。

3 讨论

我们在前期的研究发现，痛风性关节炎急性期是以湿热蕴结证为主要证型，脾气不足，正气亏虚，风寒湿热侵袭人体，湿热痹阻、痰瘀互结是痛风性关节炎发病的主要病机[20]。

287味中药根据五味进行分类，甘味、苦味和辛味为使用频率最高的三位。中医理论认为，甘味能补、能和、能缓，具有补益和中、调和药性、缓急止痛的作用，一般来说，滋养补虚调和药性及制止疼痛的药物多具有甘味，痛风性关节炎急性期疼痛非常剧烈，故用甘味药可起到缓急止痛的功效，甘味尚能补脾和中，可调理脾胃。苦味能泄、能燥、能坚，具有清泄火热、泄降气逆、通泄大便、燥湿、坚阴等作用。辛味能散、能行，具有发散、行气行血的作用，多用治气血阻滞之证。因此，具有健脾作用的甘味药、具有清热燥湿作用的苦味药和具有行气行血作用的辛味药相配，可起到健脾利湿、清热解毒、活血化瘀之功效。从药性方面来看，草药为寒性的或温性的是出现频率最多的药物，而平性、温性和寒性草药是使用频率排名前三的草药。寒性药物具有清热解毒、泻热通便等功效，平性药物药性平和、作用较缓和，温性药物可有活血化瘀通络功效。

图1 聚类分析树状图

732个处方中，排名前20位的中药分别属于健脾利湿药、清热药、活血化瘀药、祛风除湿药、理气药、补虚药六大类，其中以健脾利湿药应用频次最多。有医家认为痛风性关节炎的发病与脾虚关系尤为密切[21-23]，脾为后天之本，主四肢关节肌肉，司运化之职。若先天脾胃禀赋不足，或饮食不节、酗酒，或嗜食肥甘厚味之品等损伤脾胃，运化失司，湿浊之邪内生，湿邪产生后又易困阻脾胃而导致恶性循环，若加之外感之邪，湿浊积聚，郁久化热，炼液成痰，痰浊日久，痰湿痹阻，瘀血必生，痰瘀互结，滞留经络筋骨，气血运行不畅，则发为本病。因此，脾虚湿盛是本病发生的关键。因此，从287味中药的归经可以看出，急性痛风性关节炎的发生与脾有密切联系，归脾经的药物为急性痛风性关节炎治疗的关键。同时，归肝经的药物也是不容忽视的一类，从急性痛风性关节炎好发的部位来看，痛风好发部位的足第一跖趾关节，为足厥阴肝经所循行部位；从好发时间来看，痛风常见于半夜发作，夜间为肝胆经最旺。肝与脾生理上相互依赖、病理上相互影响，肝气郁结，木乘土位，横逆犯脾；脾失健运，湿浊流注关节和经络亦产生肿满疼痛。肝郁气滞，木旺克土，脾虚湿盛；继而积湿成浊，浊毒之邪滞留则筋必疲极，筋病不能收持，流注经脉、骨节，发为痛风[24]。

两药之间的关联显示，置信度最高的三个药对为：红花配伍桃仁（99.7%），薏苡仁配伍山慈菇（93.04%），薏苡仁配伍垂盆草（92.67%），对药红花配伍桃仁可起到活血化瘀的作用；对药薏苡仁和山慈菇起到了健脾利湿、清热解毒的作用；对药薏苡仁、垂盆草起到了健脾利湿的作用。现代药理研究表明，桃仁、红花具有改善微循环、扩张血管、改善血液流变性、抗炎、抗过敏、镇痛等药理活性；薏苡仁具有解热、镇静、镇痛、增强免疫等作用，临床上广泛应用治疗各种发热、化湿治疗关节肌肉酸痛、健脾和抗癌等；近年来关于山慈菇抗痛风的研究颇为热门，山慈菇中所含的秋水仙碱对急性痛风性关节炎有治疗作用，可在几个小时内使关节的红肿热痛消失[25]，因此广泛应用于急性痛风性关节炎的治疗。两类药物相关联，置信度最高的三个药对为：健脾利湿药和清热药（99.24%），活血化瘀药和祛风除湿药（99.01%），健脾利湿药和理气药（98.92%），再次体现了我们以健脾利湿为基础、兼顾清热解毒、活血化瘀、祛风除湿的治法。

聚类分析结果：

从聚类分析的结果来看，共可聚为5类。聚1类：桃仁、红花、丹参有活血化瘀之功效；茯苓、陈皮、甘草具有健脾利湿之功效；蒲公英具有清热解毒的功效；聚2类山药具有健脾的功效；聚3类郁金、垂盆草、泽兰、白术具有健脾利湿、活血化瘀的功效；聚4类泽泻、薏苡仁具有健脾利湿之功效；土茯苓、山慈菇、黄柏、车前草、川牛膝具有健脾利湿、清热解毒、活血化瘀之功效；聚5类威灵仙具有祛风除湿之功效；由此可见，我们的处方集健脾利湿、清热解毒、活血化瘀、祛风除湿于一体，健脾利湿药是处方的关键。

结果表明，急性痛风性关节炎的发生与脾有着密切的关系。这些处方集健脾利湿、清热解毒、活血化瘀、祛风除湿为一体。健脾药的应用是处方配伍的基础。

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