基于数据挖掘的中医药治疗强直性脊柱炎患者用药规律探讨＊

黄 旦，刘 健，忻 凌，万 磊，宋 倩，郭锦晨，周 巧

（1.安徽中医药大学研究生院 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院风湿科 合肥 230038）

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种主要累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，造成弯腰、行走活动不利，并伴有不同程度的多器官损害的一种慢性炎症性疾病，属于风湿病的一种[1]。我国AS发病率约为0.3%，发病高峰为15-35岁，平均年龄25岁[2]。该病与感染、遗传、免疫有关，但确切的发病原因不详。目前，尚无特效药可根治，现代医学治疗主要应用非甾体抗炎药及慢作用抗风湿药等，长期服药，其副作用大，多数患者不能耐受。生物制剂能延缓AS放射学进展，但其价格昂贵，长期使用疗效、副作用尚不明确。近年来，中医药治疗强直性脊柱炎越来越受关注，中医药治疗，不仅疗效好，能减少西药的不良反应，而且能有效改善预后，减少复发。

AS属于中医“痹证”“大偻”等范畴。基于《黄帝内经》痹证理论，总结新安医家治痹经验，并结合大量临床实践，认为脾虚是AS发病的重要因素，风、寒、湿、热及瘀血乘虚侵袭人体，阻滞于经脉、关节、肌肉是强直性脊柱炎发病的诱发因素，是标实的表现。在此基础上提出“健脾化湿通络”的治则，取得了较好的临床疗效[3-6]。安徽中医药大学第一附属医院风湿科为国家中医药重点学科，国家临床重点专科，应用数据挖掘技术及统计学方法对我科治疗AS的用药经验进行挖掘整理研究，探索其用药规律，可为传承和学习中医的临床经验及学术思想开辟新的途径和思路。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

诊断标准参照1984年ACR修订的强直性脊柱炎纽约诊断标准[7]或2009年3月ASAS发布的中轴型SPA分类标准[8]。纳入患者均排除合并其他系统疾病或其他自身免疫性疾病等严重原发性疾病以及精神病患者，且治疗有实验室检查结果。

1.2 一般资料

病例来源于2012年6月至2016年6月安徽中医药大学第一附属医院住院病例。共收集AS患者1 000例，其中男761例，女239例，年龄13-67岁,平均年龄（33.6±11.9）岁，使用中药836例，涉及中药268味，处方836个。

1.3 分组方法

按照住院期间是否使用芙蓉膏分为研究组和对照组，对照组单纯使用中药辨证论治治疗，研究组使用中药内服及芙蓉膏外敷。芙蓉膏（安徽中医药大学第一附属医院制剂中心生产）。用温水洗净患处，擦干水后，用芙蓉膏和适量蜂蜜调成糊状，均匀敷盖于病变部位，厚度2 mm左右，然后用纱布外敷并固定，每12 h换敷1次。

1.4 数据统计及分析

根据《中华人民共和国药典》[9]与十一五规划教材《中药学》[10]确定中药正名，防止异名同药，利用Excel 2003进行频数统计。

1.5 关联规则

选取免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）、补体（C3、C4）、血沉（ESR）、C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞计数（WBC）、超氧化物歧化酶（SOD）指标，用药后IgA、IgM、IgG、C3、C4、hs-CRP、ESR、WBC下降取值定为T，不变或上升定为F；SOD上升取值定为T，不变或下降定为F；（注：治疗指标变化有利于减轻疾病时取值为T，反之，不利于发展取值为F，指标无变化的剔除）。治疗中药“有”取值定为T，“无”取值定为F。使用SPSS Modeler 14.2对使用频率排名前20味中药进行关联规则分析,关联规则的最小支持度设置为20%，最小置信度设置为60%。

表1 中药药性统计情况表

表2 中药药味统计情况表

1.6 随机行走

利用SQL Server管理工具对患者住院病历的全部数据进行提取、转换，建立新数据库。然后清理噪声数据，经过逻辑性检错，核查无误后锁定数据。因为根据随机行走模型建模思路，临床中疗效指标如症状体征、理化指标和一些量表指标的过程性变化反映了相应治疗方案的效果，所以我们可将ESR、hs-CRP作为一个评价指标进行随机行走模型评价。

1.7 伦理要求

本研究方案经安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准后实施。

2 结果

2.1 药物的性味

在836个处方268味中药中，寒性的中药(91味，33.96%)、温性的中药（90味，33.58%)是出现频率最高的，而平性草药(出现835次，99.88%)、温性(出现 834次，99.76%)和寒性的(出现798次，95.45%)是使用频率排名前三的草药。（见表1）。味甘的中药(118味，出现836次，100%)、味苦的中药（141味，出现 833次，99.64%)、味辛的中药(98味，出现833次，99.64%)是使用频率排名前三的中药。（见表2）。

2.2 药物的归经

在836个处方中268味中药，药物归经以脾（胃）经及肝（胆）经居前两位，归脾胃经的药物使用最频繁（使用率为100%）（见表3）。

表3 中药归经统计情况表

表4 前20味中药使用频数统计表

2.3 用药频数分析

在836个处方中268味中药，使用频率排名前20位的如下所示：

（a）补益药：包括甘草、山药、杜仲；

（b）活血化瘀药：包括丹参、红花、桃仁、牛膝、鸡血藤、川芎；

（c）行气药：包括陈皮；

（d）健脾化湿药：包括茯苓、薏苡仁、泽泻；

（e）祛风湿药：包括威灵仙、狗脊、独活、豨莶草、透骨草；

图1 AS患者中医辨证核心处方

表5 处方中药物功效的搭配

（f）清热药：包括蒲公英、白花蛇舌草。

2.4 核心处方分析

如图1所示，基于复杂网络图分析方法，可以分析出我院风湿科AS的常用药物即核心处方：薏苡仁、陈皮、山药、茯苓、泽泻、蒲公英、白花蛇舌草、桃仁、红花、丹参、豨莶草、威灵仙、杜仲、狗脊、甘草。

2.5 功效间的关联规则

应用关联规则挖掘药物功效之间的关联规则，结果发现中药补益药、活血化瘀药、行气药、健脾化湿药、祛风湿药、清热解毒药是相互关联的且和补益药联合被使用。见表5。

2.6 对药之间的关联规则

应用关联规则挖掘两对药之间的关联规则，置信度前五的药对为红花和桃仁、薏苡仁和茯苓、甘草和狗脊、甘草和威灵仙、蒲公英和白花蛇舌草，且在置信度较高的前10个药对中含有补益药甘草的有7对。见表6。

表6 处方中药物的关联分析

表7 药物与实验室指标的关联分析

2.7 中药与实验室指标关联分析

应用关联规则挖掘中药与实验室指标之间的关联规则，验证中医配伍模式，结果见表7。

2.8 炎症指标的随机行走模型评价

研究组炎症指标Hs-CRP随机波动最大值90，行走步数321，行走正向增长率0.2804，比值3.57，随机波动幂律值0.3015±0.0678，综合评价指标的正向递增率0.4891，综合评价指标记录次数184。研究组患者hs-CRP共有184次综合评价记录，患者好转或改善系数为0.4891。临床意义在于患者综合指标每改善一分，需要行走3.57步，或者每正向行走一步，综合改善率为28.04%，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值乘以0.4891为期望改善值，见图2。

图2 两组患者hs-CRP随机行走模型评价

图3 两组患者ESR随机行走模型评价

对照组炎症指标hs-CRP随机波动最大值137，行走步数674，行走正向增长率0.20336，比值4.92，随机波动幂律值0.3126±0.0981，综合评价指标的正向递增率0.409，综合评价指标记录次数335。对照组患者hs-CRP共有335次综合评价记录，患者好转或改善系数为0.409。临床意义在于患者综合指标每改善一分，需要行走4.28步，或者每正向行走一步，综合改善率为20.336%，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值乘以0.409为期望改善值，见图2。

研究组炎症指标ESR随机波动最大值65，行走步数258，行走正向增长率0.2519，比值3.97，随机波动幂律值0.2606±0.0977，综合评价指标记录次数147，综合评价指标的正向递增率为0.4422。研究组患者ESR共有147次综合评价记录，患者好转或改善系数为0.4422。临床意义在于患者综合指标每改善一分，需要行走3.97步，或者每正向行走一步，综合改善率为25.19%，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值乘以0.4422为期望改善值，见图3。

对照组炎症指标ESR随机波动最大值90，行走步数481，行走正向增长率0.1871，比值5.34，随机波动幂律值0.294 2±0.116 4，综合评价指标的正向递增率为0.4，综合评价指标记录次数225。对照组患者ESR共有225次综合评价记录，患者好转或改善系数为0.4。临床意义在于患者综合指标每改善一分，需要行走5.34步，或者每正向行走一步，综合改善率为18.71%，或在评价临床疗效时，以评价指标实测值乘以0.4为期望改善值，见图3。

3 讨论

从药物的使用角度分析，AS是一个全身性疾病，从中医理论分析其病因，脾虚是AS发病的基础，脾胃亏虚，运化失职，气血亏虚是强直性脊柱炎的关键，而风、寒、湿、热、瘀血痹阻也是AS的主要发病的关键因素。

寒热平调，甘苦辛并用。性寒、性温和性平中药为出现频率排名前三位的中药，同时也是使用频率前三位的中药，寒性药物具有清热解毒、泻热通便等功效，主要用于热毒疮疡、热结便秘等阳热证，温性药物具有温里散寒、温经通络等功效，主要用于中脏虚寒、风寒痹证等阴寒证，而平性药物药性平和、作用较缓和，且具有寒热双向适用性。味甘、味苦、味辛的草药为出现及使用频率排名前三位的草药，中医理论认为，甘味能补、能和、能缓，痹证以关节的肿痛为主要表现，甘味药可起到缓急止痛的功效，且甘味药具有补益和中的作用，能调和脾胃、营血，扶助正气。苦味能泄、能燥、能坚，在痹证中可起到清热泻火解毒的作用。辛味能散、能行，具有发散、行气活血的作用，可治疗痹证的气血阻滞。

扶正祛邪为配伍的基础。归脾胃经及肝经的药物使用频率最高，药物归经以脾（胃）经居首位，归脾经的药物使用最频繁（使用率为100%）。根据中医理论，脾为后天之本，气血生化之源，脾在体合肌肉而主四肢，主运化而喜燥恶湿，脾虚失于运化，则水液内停而产生水湿痰饮等病理产物，水湿痰饮等阻滞经络关节，影响气血运行而为瘀。水湿产生后，又困遏脾气，致使脾气不升，脾阳不振，加重脾虚[11,12]。脾胃亏虚，气血生化乏源，营卫失调，风、寒、湿、热外邪易乘虚而入，痹阻筋骨、关节，影响气血运行，不通则痛；脾胃亏虚，运化失职，痰湿内生，影响血液运行，化而为瘀，不通则痛；痰瘀痹阻，郁久可化热。治疗中强调扶正祛邪为治疗强直性脊柱炎的配方基础[13,14]。药物频数分析说明具有扶正作用的补益药以健脾为主，健脾有益气健脾如甘草、山药，行气健脾如陈皮，健脾化湿如薏苡仁和茯苓，祛邪则根据AS的发病基础分别使用具有化湿通络、清热解毒和祛风湿作用药物。关联规则挖掘的结果表明，中药的配伍注重扶正祛邪，补益药、活血化瘀药、行气药、健脾化湿药、祛风湿药、清热药是相互关联的且和补益药联合被使用，对药红花和桃仁的配伍达到了活血化瘀的作用，蒲公英和蛇舌草的配伍达到了清热解毒的作用，薏苡仁和茯苓的配伍达到了健脾化湿的作用，同时甘草与狗脊、威灵仙、蒲公英、陈皮、薏苡仁、豨莶草、丹参的配伍使用突出了益气健脾配伍在治疗中的基础作用。

中药与实验室指标关联规则分析表明：山药与茯苓、牛膝、泽泻关联于C3、C4、hs-CRP下降，山药其甘平，归脾肺肾经，具有益气养阴，补脾肺肾之功，现代药理研究发现山药多糖具有提高免疫器官指数、巨噬细胞吞噬功能、T淋巴细胞能力[15]。狗脊与蛇舌草、川芎、山药关联于IgA、IgG、IgM下降，与独活关联于SOD上升，狗脊具有祛风湿、补肝肾、强腰膝的作用，现代药理研究发现狗脊有明显抗炎及抗氧化作用，且烫狗脊优于生狗脊[16-18]。豨莶草与牛膝关联于ESR、WBC下降，豨莶草其辛苦寒，祛风湿、利关节，《本草图经》谓其“治肝肾风气，四肢麻痹，骨间痛”。现代药理研究发现豨莶草具有较好的抗炎抗免疫作用，能够改善局部病理反应达到抗风湿作用[12]。学者研究[19]豨莶草提取物能减轻关节炎小鼠的足趾肿胀，降低血清和组织中细胞因子表达水平，具有抗炎作用。

本研究利用随机行走模型评价芙蓉膏外敷联合中药内服对活动期强直性脊柱炎患者炎症指标的影响，两组患者综合评价指标存在长程关联，随机行走模型表明中药内外合治组炎症指标（ESR、hs-CRP）的行走正向增长率及改善系数均较单纯内治组高。利用随机行走模型可以比较客观地评价慢性疾病临床干预的远期效果，但对异常值不敏感，有待于进一步挖掘处理，建立有中医临床特色的纵向综合疗效分析。

综上所述：我院风湿科治疗AS以从脾论治为主，寒温并用，甘苦同施，肝脾同调，祛邪不忘扶正，标本兼治，中医药在改善免疫炎症指标上具有优势，且内外合治在改善炎症指标上优于单纯内治，可值得推广。

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