肥胖相关癌症的研究进展*

魏 萌，杨旭庆，程露阳，杨松鹤△

（1.承德医学院，河北 承德 067000；2.承德医学院基础医学院2014级临床本科）

肥胖相关癌症的研究进展*

魏 萌1，杨旭庆2，程露阳1，杨松鹤1△

（1.承德医学院，河北 承德 067000；2.承德医学院基础医学院2014级临床本科）

癌症；肥胖；发生机制；肝癌；胰腺癌；结直肠癌

肥胖已成为继吸烟之后的第二大重要致癌因素，在过去的几十年里，已有很多流行病学证据显示肥胖症可提高癌症的发病率和死亡率。过度肥胖是多种癌症发生的重要危险因素，如肝癌、胰腺癌、结直肠癌等,在肥胖促进癌症发生、发展的过程中，干扰因素很多，分析和探讨肥胖与癌症之间的关系将有助于了解癌症发生的相关机制，从而为制定相应的预防和治疗措施提供依据。本文就肥胖与癌症之间的关系及可能的发病机制进行简要综述。

1 肥胖症简介

世界卫生组织将异常或过量的脂肪积累定义为超重和肥胖，以体质指数(BMI)作为判断指标，成年人BMI≥25kg/m2为超重，BMI≥30kg/m2为肥胖[1]。随着社会的发展、生活水平的提高及生活习惯的改变，肥胖人数不断增加。肥胖及由其引发的一些慢性病，如高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、哮喘等疾病已经成为威胁人类健康的重要因素。有研究统计，2005年，全球超重人群约有93700万，肥胖人群约有39600万，照此趋势，至2030年，预计超重和肥胖人群将占到全球总人口的58%左右[2]。新近公布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2015）》显示，2012年，我国18岁及以上成年人超重率为30.1%、肥胖率为11.9%，6-17岁青少年超重率为9.6%、肥胖率为6.4%[3]。肥胖症的发生主要涉及两个方面：一是遗传因素，并不是所有生活在所谓“致肥胖”环境中的个体均会肥胖，因此提示肥胖可能与遗传因素有关[4]；二是环境因素，随着生活水平的提高，高热量的食物摄入增多，伴随久坐、缺少运动，导致脂肪组织的过度生长和畸形生长等，最终致肥胖症。

2 肥胖症与癌症的相关性

癌症与基因、环境、临床诊断、生活方式及心理因素等许多方面有关。吸烟可大幅度提升患癌风险，是较明确的致癌因素。肥胖可引起癌症，其致癌危险十分严重且普遍，并且目前肥胖症的发展速率已经超过了吸烟，但这方面的研究才刚刚起步，许多机制尚不清楚，有待进一步探讨[5]。肥胖症可通过引起机体代谢状态的改变、炎症因子的大量释放、脂肪因子的改变、免疫系统损伤等一系列变化而促进癌症的发生。流行病学研究提示，肥胖与一些癌症的发病有关，2008年《the Lancet》的一篇文章系统评价了肥胖与癌症之间的关系[6]，研究者检索了截止2007年11月的221个数据库、141篇文章，对涉及全身15个部位20种肿瘤的前瞻性与观察性研究进行了分析。该研究结果显示，男性BMI每增加5kg/m2，食管腺癌的发病危险增加52%，甲状腺癌的发病危险增加33%，结肠癌发病危险增加24%，肾癌的发病危险增加24%。另外，肥胖症还能提高癌症的致死风险，而且体现出性别特异性和器官特异性，如当BMI超过40㎏/m2或更高时，男、女患癌致死总体危险分别提高了1.5和1.6倍，肥胖男性胰腺和肝脏发展为致死癌症的风险分别提高2.6和4.5倍[7]。

3 肥胖症促进癌症发生的相关机制

3.1 肥胖症可引发炎症反应 正常体重的人体内脂肪细胞中，巨噬细胞偏向于M2-抗炎表现型，但肥胖时M1-促炎症表现型巨噬细胞更加丰富，它能产生促癌细胞因子，主要包括过量的肿瘤坏死因子(tNF)和白介素-6（IL-6）等[8]。tNF可促进DNA的破坏，增加突变负荷[9]；IL-6能过度活化信号转导转录激活因子3（StAt3），调控相关基因的表达，促进细胞的增殖、存活、血管生成，增强细胞的侵袭性、转移性和多能性，从而促进癌症的发生、发展[10]。

3.2 肥胖症可引发胰岛素抵抗（IR） 脂肪细胞可经脂解活动产生过量游离脂肪酸，进而引发IR[11]。此时，机体对胰岛素的敏感性降低，为维持正常的血糖水平，机体代偿性地分泌过量胰岛素，以保证机体对血糖的摄取和利用，从而产生高胰岛素血症，而高浓度的胰岛素对细胞癌变有强烈的促进作用。另外，高血糖症还能激活低氧诱导因子-1（HIF-1），它可提高癌细胞在低氧条件下的存活率，并且能够增强糖酵解酶类的表达，为癌细胞生长提供充足的能量[12]。

3.3 肥胖症易引发肠道微生态失调 肠道微生态失调是指肠道微生物组分改变及因之产生的肠上皮细胞性能、通透性的变化[13]。研究发现，将接种了健康志愿者粪便悬液的无菌小鼠分为普通组和高脂组，分别喂食基础饲料和高脂饲料，8周后，与普通组小鼠相比，高脂组小鼠肠道菌群结构发生了明显变化，提示肥胖症可引发肠道微生态失调[13]。肠道微生态失调可改变肠上皮细胞的屏障作用，使之对肠道微生物的通透性增加，肠道微生物产物可入侵黏膜，并刺激免疫细胞，也可通过门脉循环到达肝脏，二者均可加重机体的炎症反应，促进tNF、IL-6等细胞因子的释放，并能引起胰岛素抵抗，从而促进癌症的发生、发展[15]。

3.4 过度肥胖引发机体免疫失调 过度肥胖时，机体内杀伤性t细胞、自然杀伤细胞减少，巨噬细胞、单核白细胞增多，机体免疫应答下降，免疫力损伤[16]。免疫失调导致机体对早期肿瘤细胞生长起抑制作用的免疫监视作用缺失，从而导致癌症的发生。

3.5 其它因素 ①基因[17]：一些基因位点与肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗等有关，在它们发生变异时可引起相应的症状，从而促进癌症发生。②脂肪因子：脂肪因子是由脂肪细胞产生的细胞因子或细胞激素，在新陈代谢、血管新生及细胞增殖中发挥多样且重要的作用，其中的脂联素可抑制癌症的发生。脂联素能激活蛋白激酶（AMPK)和减轻炎症，从而提高胰岛素的敏感性；脂联素还可以抑制雷帕霉素靶蛋白复合物1（mtORC1）及其它促癌信号的产生，但肥胖症者体内脂联素水平明显降低[18]。因此，过度肥胖者体内脂肪因子的改变是肥胖促进癌症发生的一个因素。

4 与肥胖症相关的癌症

4.1 肝癌 按癌症致死风险高低排列，原发性肝癌排名第二，五年内存活率低于10%，其中肝细胞癌占原发性肝癌的85%-90%[19]。肥胖时，长期过度的食物摄取可导致脂肪积累、脂质新生、线粒体氧化减弱、肝功能紊乱等；高水平的营养能够激活雷帕霉素靶蛋白，导致脂肪生成增加，甘油三酯在肝细胞内过度积累，肝内发生脂肪变性；游离胆固醇在线粒体内积累，致使肝细胞出现炎症。上述情况长久维持，可导致非酒精性脂肪肝并伴有胰岛素抵抗。非酒精性脂肪肝是一个可逆的状态，但如果没有得到适当、及时的治疗，将进一步加剧氧化应激、内质网应激、胰岛素抵抗、炎症及肝细胞死亡，从而发展为非酒精性脂肪性肝炎；非酒精性脂肪性肝炎以长期的肝细胞炎症和连续不断的肝脏损伤为特征，肝细胞损伤导致了代偿性增生，这是肝癌发展的主要动因[20]。同时，脂质新生和脂肪变性可激活巨噬细胞，并使之产生tNF和IL-6，这两种细胞因子可促进肝细胞癌变[21]。另外，某些基因位点，如patatin样磷脂酶域3（PNPLA3）基因中的rs738409位点与肥胖有关，该基因位点发生变异时可能导致肥胖症，进而促进肝癌的发生[22]。

4.2 胰腺癌 肥胖症促进胰腺癌发生的可能机制有[23]：①过度肥胖时，胰腺腺泡细胞内的自噬损伤可引发内质网应激和细胞的最终死亡；②炎症和核因子E2相关因子2（NRF2）活性上调，可使存活的腺泡细胞部分发生转化，成为导管祖源细胞，进而造成低级的上皮内瘤变，伴随新陈代谢的改变和自我吞噬的上调，促进胰腺上皮内瘤变时的细胞增殖和胰腺导管腺癌的进程。

4.3 结直肠癌 肥胖症促进结直肠癌的可能机制包括[24-25]：①肥胖症诱导肠道微生态失调，导致肠上皮细胞对微生物产物的通透性增加，使得定居此处的免疫细胞分泌炎症因子，从而刺激结直肠癌细胞的生长；②肥胖症使肠黏膜受损，食物在肠道中的代谢产物更容易进入血液，进而使机体发生胰岛素抵抗、高血糖症等，促进肿瘤的发生、发展；③肥胖时，高水平的胰岛素样生长因子(IGFs)和炎症因子，以及低水平的脂联素也促进了结直肠癌的发生、发展。

5 肥胖及其相关癌症的治疗

5.1 针灸 运用中医的针灸术减肥，不但能抑制食欲、胃肠功能，从而减少能量摄入，而且能促进能量代谢，是近年来的研究热点，有普通针刺、电针灸法、埋线、耳穴贴压、穴位敷贴等方法。因此，借助中医药治疗肥胖，从而减少肥胖诱导癌症的发病风险，不失为一个恰当的选择[26]。

5.2 药物 中药在治疗肥胖方面有良好的效果，且中药中不乏减肥降脂之品，如大黄、虎杖、茯苓、白术、泽泻、荷叶、山楂等[26]。一些用来治疗过度肥胖的西药，如肾上腺素能药物、5-羟色胺(5-Ht)受体激动剂、单胺再摄取抑制剂、脂酶抑制剂等，都可以通过治疗肥胖而减小与肥胖相关的癌症的发病风险[27]。强效胰岛素增敏剂、胰岛素样生长因子拮抗剂也可以抑制过度肥胖对癌症的促进作用。慢性炎症是肥胖症促进癌症发生、发展的一个重要因素，抗炎症药物（如阿司匹林）及其它非固醇类抗炎药物的介入，可以消除炎症，进而减弱肥胖对癌症的影响。

5.3 其它 可通过外科的切脂手术来治疗过度肥胖，从而降低肥胖相关癌症的发生率。改善不良生活方式，如改善饮食习惯，加强体育锻炼等，都可能通过减轻肥胖而降低相关癌症的发病风险。

综上所述，肥胖症能促进癌症的发生，但肥胖促进癌症发生、发展的过程及相关机制十分复杂，值得进行更深层次、更全面的研究，以为临床上应对肥胖、癌症等问题提供理论依据。

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R730.1

A

1004-6879（2017）04-0336-04

2016-12-21）

* 河北省自然科学基金项目(H2013406115)，河北省卫生厅医学科学研究项目(20130012)，河北省高等学校科学研究项目（QN2015121），河北省高校重点发展学科“人体解剖与组织胚胎学”建设项目资助△通讯作者