妊娠合并ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤1例并文献复习

陈 燕，袁凯锋，李晓明，邢宏运，吴鹏强，马 涛

(西南医科大学附属医院血液内科，四川泸州 646000)

妊娠合并ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤1例并文献复习

陈 燕，袁凯锋△，李晓明，邢宏运，吴鹏强，马 涛

(西南医科大学附属医院血液内科，四川泸州 646000)

间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)是临床上比较少见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma,NHL)，其发病率为NHL的2%～7%[1]。2008年 世界卫生组织(WHO)分类确立间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)阳性的ALCL为独立类型，是一种具有较强侵袭性的T细胞淋巴瘤。而妊娠合并ALK阳性ALCL临床上更是罕见，其临床特点、治疗及预后，更是临床医师关注的一个难题，本文报道1例妊娠合并ALK阳性ALCL，对其临床表现、治疗及预后进行分析，结合文献复习，探讨妊娠合并ALK阳性ALCL的临床特点、治疗及预后。

1 临床资料

患者，女，28岁，孕2产0。患者孕20周自觉食欲缺乏、乏力、低热、多汗，孕21周时双侧腹股沟区及左颈部扪及多个肿大包块，且触痛明显，进行性增大，于本院门诊行腹股沟区及左颈部包块针吸涂片查见恶性肿瘤细胞，考虑为淋巴瘤收治入院。查体：体温37.3 ℃，呼吸20次/分，脉搏96次/分，血压110/64 mm Hg，左颈部及双侧腹股沟区可扪及多个肿大淋巴结，直径2～5 cm，轻压痛，质硬，活动可，左侧扁桃体Ⅰ度肿大，表面光滑，妊娠腹型，其余查体未见明显异常体征。辅助检查：白细胞计数10.46×109/L，中性粒细胞数8.58×109/L，淋巴细胞数0.82×109/L，红细胞及血小板计数正常，乳酸脱氢酶(LDH)287.00 U/L，血清β2-微球蛋白(β2-MG)3.88 mg/L，红细胞沉降率(ESR)120 mm/h，C反应蛋白(CRP)63 μg/L，EB病毒抗体(-)，乙型病毒性肝炎(乙肝)标志物提示乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗原(HBeAg)及乙肝核心抗体(抗HBC)阳性，乙肝DNA定性(+)，定量为2.14 E+07 IU，左颈部淋巴结活检，病理诊断为ALCL。免疫组化：肿瘤细胞表达CD30(+)，MUM1(+)，ALK(+)，EMA(+)，CD99(+/-)，MPO(-/+)，CD10(-)，CD20(-)，CD34(-)，TdT(-)，CD21(-)，Bcl-2(-)，Bcl-6(+/-)，CD3(-)，Cycling D1(+/-)，AE1/AE3(PCK)(-)，ki-67(+，80%)。2013年6月4日引产术后正电子发射计算机断层显像(PET-CT)提示：(1)鼻咽部、口咽在PET上可见显像剂摄取增高，最大标准摄取值(standard uptake value,SUV)6.4；双侧颈动脉鞘、颈根部、锁骨上窝、双侧腋窝、纵隔内、双侧肺门、右侧心膈角、肝胃间隙、肝门、腹主动脉旁、腹膜后、肠系膜、盆腔、双侧腹股沟可见多发增大淋巴结，PET示显像剂摄取增高，最大SUV 9.8。(2)肝脾大小、形态、密度及显像剂分布未见明显异常。骨髓检查提示增生骨髓象，未见外来细胞。临床诊断：(1)ALK阳性ALCL Ⅲ期B组中高危；(2)慢性乙型病毒性肝炎携带者；(3)G2P0 21周孕。

对其临床表现、治疗经过、预后进行总结，并查阅相关文献。确诊依据淋巴结病理活检及免疫组化，分期采用Arbor分期标准，并根据国际预后指数(international prognostic index， IPI)评分进行危险度分层，根据疾病本身、产科情况、患者及其家属等多方面的因素综合考虑后，选择治疗方案，同时监测患者各项生化指标、乙型病毒性肝炎病毒抗体，通过患者临床表现及PET-CT评估缓解情况。(1)临床特点：该病例起病时以食欲缺乏、乏力、低热、多汗为主要症状，误以为是妊娠相关表现而未予以重视，导致疾病延误诊断。1周内，全身浅表淋巴结进行性增大，病情进展迅速，因此患者确诊时即为Ⅲ期，且伴有B组症状，危险度分层为中高危组(IPI评分为3分)。(2)治疗及预后：根据疾病本身、产科情况，并结合患者及其家属意愿，患者于妊娠21周行治疗性引产术，术后第10天开始给予ECHOP(依托泊苷，环磷酰胺，长春瑞宾，吡柔比星，波尼松)方案化疗，同时给予替比夫定抗乙型肝炎病毒治疗，化疗期间患者无明显不良反应，化疗后患者自觉症状缓解，颈部及腹股沟区包块明显缩小。后患者于本科规律给予ECHOP方案化疗，化疗期间及化疗间歇期服用替米夫定抗病毒治疗，同时监测患者肝功，乙肝标志物及乙肝DNA定量，第4个疗程结束后1个月复查PET-CT(2013年9月15日)提示：与2013年6月4日显像比较，腹腔内(L4椎体下缘水平)右侧肠系膜淋巴结增大伴糖代谢增高，最大SUV值约6.3，余上次显像所见淋巴结病变，此次显像未见明显异常；右肺上叶尖段、左肺下叶外基底段斑片、结节状密度增高影伴糖代谢增高，左肺上叶尖后段、右肺上叶尖、前段小结节影，糖代谢未见异常，多考虑炎变；扫描范围内所见骨髓糖代谢弥漫性增高，多系治疗后改变。第8个疗程(2013年11月)时患者肝功丙氨酸氨基转移酶(ALT) 116.7 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)63.2 U/L，乙肝DNA定性(+)，定量6.02 E+04 IU，遂将替米夫定改为拉米夫定继续抗病毒治疗，并加强保肝治疗。第8个疗程结束后1个月(2013年12月17日)复查PET-CT提示：与2013年9月15日比较，腹腔内(L4椎体下缘水平)右侧肠系膜淋巴结增大，与上次检查比较，病灶变小，糖代谢降低；右肺上叶尖段、左肺上叶前段少许感染灶；左侧上颌窦、右侧筛窦炎；双侧下鼻甲肥大。后给予干扰素α2b每周2～3次维持治疗，同时继续服用拉米夫定抗乙肝病毒治疗。2014年5月29日复查肝功正常，乙肝DNA定性(+)，定量2.23 E+03 IU，再次复查PET-CT(2014年5月30日)提示：L4椎体下缘水平右侧肠系膜淋巴结显示，较上次检查，体积减小，葡萄糖代谢降低；右肺上叶尖段、左肺上叶前段少许炎变，葡萄糖代谢较上次检查降低，右肺上叶尖段小结节，葡萄糖代谢未见增高，建议随访；鼻咽顶后壁稍增厚，葡萄糖代谢增高；扫描范围内诸椎体、盆骨诸骨及四肢骨近段葡萄糖代谢增高，双侧腮腺、颌下腺、甲状腺双叶葡萄糖代谢增高，考虑治疗后反应可能；左侧上颌窦黏膜稍增厚，双侧下鼻甲肥厚。继续给予干扰素及拉米夫定治疗，随访至今，患者健在，一般情况良好。

2 讨 论

ALK阳性ALCL好发于儿童及年轻人，约占成人NHL的5%，占儿童NHL的10%～30%，临床上大多表现为外周或腹部淋巴结肿大[2]。有研究报道，肿瘤细胞可在脊柱的硬膜内积聚，临床诊断是多为疾病晚期，并常伴有B组症状(特别是高热)[3]。多项研究结果表明，ALK阳性的ALCL患者预后好于ALK阴性的患者，此外，IPI评分是判断ALCL预后的一项重要独立因素，评分越高，预后越差。该病例，确诊时即为Ⅲ期B组，IPI评分为3分，危险度分层为中高危组。考虑到患者疾病分期较晚，IPI评分较高，且患者疾病进展迅速，但患者病理结果提示ALK为阳性，如早期进行积极治疗，可能会获得良好预后。最终，结合患者及其家属意愿后选择终止妊娠，并于引产后第10天开始进行ECHOP方案化疗，化疗8个疗程后进行干扰素维持治疗，现患者进入随访阶段，一般情况良好。

妊娠合并NHL较少见，近年来，发展中国家，妊娠合并NHL的病例报道累计仅有100例，其中主要为弥漫大B细胞淋巴瘤[4]。目前，大多数淋巴瘤的病因尚不明确，但已经证实某些病毒或细菌感染与淋巴瘤的发病机制密切相关，有一项研究证明，334例新诊断的淋巴瘤患者和1 041例对照人群血清学评价以前是否存在乙型或丙型肝炎病毒感染，结果提示在淋巴瘤中乙型或丙型肝炎病毒血清阳性明显增高[5]。本例患者乙肝标志物提示HBsAg、HBeAg及抗HBC阳性，乙肝DNA定性(+)，定量为2.14E+07 IU，属于高危人群。

由于妊娠合并淋巴瘤发病早期临床表现与非孕女性相似，常常会延误疾病的诊断，此外，为了避免胎儿受到辐射影响而拒绝影像学检查，也是导致疾病延误诊断的主要原因，该患者起病时以食欲缺乏、乏力、低热、多汗为主要症状，误以为是妊娠相关表现而未予以重视，导致疾病延误诊断。淋巴瘤的确诊有赖于病理活检，而孕妇在现代局部麻醉或全身麻醉水平下行活检手术，相对安全，不会导致流产风险增高。本例患者在孕期即行活检明确诊断为ALK阳性ALCL，有利于尽早进行积极有效的治疗。

妊娠合并NHL预后较差，根据淋巴瘤病理学亚型(惰性、侵袭性、强侵袭性)及孕期(早、中晚期)的不同，选择不同的治疗策略。惰性NHL合并妊娠，可以在严密监护下待孕中晚期再行处理，而侵袭性和强侵袭性NHL，虽然CHOP或R-CHOP等其他方案化疗是相对安全有效的选择[6]，但疾病本身的侵袭性及治疗潜在的不良反应随时会危及母儿双方：(1)化疗药物可能导致自发性流产、新生儿畸形及肿瘤；(2)疾病本身及放化疗所导致的严重骨髓受抑，随时可能危及母体及胎儿。妊娠合并淋巴瘤，确诊后是否需立即终止妊娠，目前尚无统一定论；且引产不仅涉及医疗本身，还涉及社会、法律、伦理等一系列的问题[7]。因此，需要综合考虑疾病本身、产科情况、患者及其家属等多方面的因素，权衡利弊，选择最佳的治疗方案。结合本例患者，虽然其疾病本身进展迅速，且为T细胞来源，但其免疫组化提示ALK为阳性，如积极治疗，其预后较其他类型NHL相对较好[8]。此外，有文献报道，如果尽早进行积极有效的治疗，血液系统的肿瘤较之实体瘤有更大的治愈的可能[9]。本利患者结合产科情况，客观、详细地与患者及其家属解释相关治疗选择的利弊，并充分尊重患者自主权，最终采取治疗性引产，术后积极完善相关影像学检查，完善疾病分期并积极给予规律化疗，现患者已获得缓解，门诊随访一般情况良好。

综上所述，妊娠合并ALK阳性ALCL临床发病率低，诊断时分期即较晚，多数伴有B组症状，且病情进展迅速，需综合考虑疾病本身、产科情况、患者及其家属等多方面的因素，权衡利弊，选择最佳的治疗方案。此外，ALK阳性ALCL预后较好，合并妊娠患者，如终止妊娠，早期进行规律化疗，可能有利于患者预后。

[1]沈志祥，朱雄增．恶性淋巴瘤[M]．北京：人民卫生出版社，2003：799-823．

[2]Falini B,Pileri S,Zinzani PL,et al.ALK+ lymphoma:clinico-pathological findings and outcome[J].Blood,1999,93(8):2697-2706.

[3]Novello M,Lauriola L,Della Pepa GM,et al.ALK-positive anaplastic large cell lymphoma presenting as intradural spinal mass:first reported case and review of literature[J].Neuropathology,2013,33(4):418-423.

[4]Froesch P,Belisario-Filho V,Zucca E.Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas during pregnancy[J].Recent Results Cancer Res,2008,178(1):111-121.

[5]Okan V,Yilmaz M,Bayram A,et al.Prevalence of hepatitis B and C viruses in patients with lymphoproliferative disorders[J].Int J Hematol,2008,88(4):403-408.

[6]Chakravarty EF,Murray ER,Kelman A,et al.Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab[J].Blood,2011,117(5):1499-1506.

[7]Morice P,Uzan C,Uzan S.Cancer in pregnancy:a challenging conflict of interest[J].Lancet,2012,379(9815):495-496.

[8]Lee DY,Lee JJ,Kim JY,et al.(18)F-FDG PET in patients with primary systemic anaplastic large cell lymphoma:differential features according to expression of anaplastic lymphoma kinase[J].Nucl Med Mol Imaging,2013,47(4):249-256.

[9]Brenner B,Avivi I,Lishner M.Haematological cancers in pregnancy[J].Lancet,2012,379(9815):580-587.

�篇及病例报道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.07.048

陈燕(1986-)，医师，硕士研究生，主要从事白血病的诊治研究。△

，E-mail：584352173@qq.com。

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1671-8348(2017)07-1005-02

2016-08-27

2016-11-25)