远端缺血预处理对临床围术期缺血心肌作用的研究进展*

乔 欣 综述，杜 耘 审校

(重庆市人民医院麻醉科 400013)

·综述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.28.042

远端缺血预处理对临床围术期缺血心肌作用的研究进展*

乔 欣 综述，杜 耘△审校

(重庆市人民医院麻醉科 400013)

远端缺血预处理；临床应用；心肌梗死；器官保护

基础科学实验表明远端缺血预处理(remote ischaemic preconditioning，RIPC)通过一处组织或器官的简短缺血处理从而对另一组织或器官随后产生的缺血损伤起保护作用，可为围术期缺血心肌提供一种简单有效的保护方式。小样本随机临床试验显示，下肢RIPC可有效减少心肌损伤，减少与麻醉和手术相关的其他缺血并发症的发生。RIPC在临床围术期的实施简单可行，但在将其推荐为临床常规使用之前仍需大样本的临床试验评估其利弊。

1 RIPC作用机制的研究进展

目前有研究者认为RIPC的作用机制基于3个方面：内源性介质触发预处理瀑布效应，体液和(或)神经源性因素通过远端作用位点介导全身性保护作用，以及终末效应器保护受威胁的器官或组织。RIPC的触发因素可能为局部释放的腺苷、缓激肽和内源性阿片类物质等，通过激发G蛋白结合受体触发局部保护瀑布效应，从而促进诸如磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)、蛋白激酶C(PKC)和Janus激酶信号转导子与转录激活子(JAK/STAT)等蛋白激酶介质的补充[1]。通过大鼠实验证实股静脉闭塞或股神经和坐骨神经切除均可使RIPC的保护作用消失，提示体液和神经途径可能同时作为RIPC的信号传导通路[2]。最终RIPC激活至少涉及线粒体内的3种主要常见的信号传导通路，例如环磷酸鸟嘌呤cGMP-依赖性蛋白激酶(cGMP/PKG)途径,再灌注损伤补救激酶(RISK)途径，生存活化因子增强(SAFE)途径，并且与钾离子依赖性ATP(KATP)通路激活有关，KATP激活后导致线粒体通透性传导通路(mPTP)关闭，从而阻止离子的流通，阻止线粒体的破裂和细胞凋亡[3]。另外，RIPC有两个保护时间窗：(1)即刻保护作用时间窗:预处理刺激后即刻产生保护作用并持续1～4 h，作用时间短但效果明显；(2)延迟保护作用时间窗(第二保护时间窗)：预处理后的24 h开始，持续24～72 h，可能激活一系列基因和蛋白质反应作用，其中包括抗凋亡和抗炎症基因的表达，诱导一氧化氮合酶、热休克蛋白、血红素氧化酶-1或环氧化酶-2的合成，以及其产生的基因上调作用于mPTP 或KATP通路产生保护[4]。

2 RIPC对临床围术期缺血心肌作用的研究进展

前期基础科学实验的对象一般为离体动物心脏或大鼠、猪等，随着基础科学实验对RIPC心肌保护作用机制研究的不断深入，越来越多的学者开始将其用于临床工作，发现下肢RIPC可保护人体肾脏、肺、脑、肝脏及内皮细胞，避免其受持续的缺血再灌注损伤[5-6]。另外也有更多的学者探究其在人体临床围术期实施的具体优化方案，并探讨其对围术期缺血再灌注心肌有无确切的保护作用。

2.1临床具体实施方案 Cheung等[7]在2006年将RIPC应用于儿童先天性心脏病修复手术并评估其效果，其实施方法为应用血压袖带充气至高于下肢动脉收缩压15 mm Hg的压力以阻断其下肢血流5 min，然后开放5 min，以此进行4个阻断和开放，各维持5 min的循环。之后，另一些RIPC的临床研究以心脏瓣膜置换术、冠状动脉搭桥术或介入手术等患者为研究对象。但RIPC应用于临床的一个限制性问题是其具体的实施方案。目前使用的临床方案由前期基础动物实验推测而来，尚缺乏证据显示如何实施RIPC更能有效激发心脏保护级联反应。此外，现阶段临床试验几乎皆是通过气囊膨胀加压阻断上肢或下肢血流，阻断血流的次数为2～4次，阻断时间为3～5 min不等，对于上下肢的选择和气囊膨胀阻断压力大小的选择方法也不尽相同[8-9]，结果有统计学意义的研究普遍采用阻断时间5 min，分别阻断开放循环3次的方法[10-12]。建议通过更多实施方案大致统一的试验来标准化RIPC的实施流程，以便其常规用于临床。

2.2RIPC对心肌保护的临床研究 近年来逐渐有一些小样本的研究将RIPC应用于临床各种心脏手术以探究其在临床人群中是否仍发挥缺血心肌保护作用。

2.2.1介入手术 Luo等[13]将205例需行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者分为RIPC组与对照组，RIPC组行冠状动脉支架置入前2 h在其上肢进行3次阻断和开放(各5 min)的预处理，阻断压力为200 mmHg。主要检测心肌敏感性指标肌钙蛋白Ⅰ(TnⅠ)的水平，以及4a型心肌梗死(即伴发于PCI的心肌梗死)的发病率，后者以心肌敏感性指标TnⅠ>0.20 ng/mL来定义。研究结果显示RIPC可减少PCI患者TnⅠ水平，并降低4a型心肌梗死的发病率[13]。但另有研究选择需安置药物洗脱支架的老年糖尿病患者作为研究对象，发现差异无统计学意义(P>0.05)，RIPC组的TnⅠ水平及4a型心肌梗死发病率较对照组仍有所下降[14]。

2.2.2冠状动脉搭桥术 有研究证明，RIPC可减少冠状动脉搭桥伴或不伴主动脉病变患者术后8 h血清TnⅠ水平，而对术后16 h和24 h无明显优势[15]。另有研究表明，RIPC可减少冠状动脉搭桥患者术后血清TnⅠ水平，并使术后8、16、48 h的肌酸激酶同工酶-MB(CK-MB)水平降低[16]。Hong等[15]将RIPC应用于不停跳冠状动脉搭桥术患者，分别测量术前和术后1、6、12、24、48、72 h血清TnⅠ水平以评估心肌损伤情况，虽然两组比较差异无统计学意义(P=0.172)，但RIPC组TnⅠ水平较对照组减少26%，仍说明RIPC对心肌有一定的保护作用。冠状动脉搭桥术中影响RIPC组的干扰因素较多，比如：年龄、冠心病的合并症，以及围术期服用的其他药物的影响[17-19]。另外，对于临床试验同时存在麻醉和心脏手术体外循环时间长短的影响，以及吸入麻醉药或静脉麻醉药物(比如丙泊酚等)对缺血心肌的影响，手术过程中还有血管移植失败，手术操作造成心肌和微血管损伤、心脏细胞溶解释放酶的影响。在冠状动脉搭桥术的临床试验中这些干扰因素使RIPC的作用更难明确。

2.2.3心脏瓣膜置换手术 在心脏瓣膜置换术中有研究表明RIPC可降低TnⅠ水平并使术后血管活性药物多巴酚丁胺的用量减少[20]。有研究将48例单纯主动脉瓣置换未联合冠状动脉搭桥术患者随机分为RIPC丙泊酚麻醉组、RIPC七氟醚麻醉组、丙泊酚对照组和七氟醚对照组，每组各12例，研究其对全身炎性反应指标C反应蛋白，以及白细胞介素(IL)-6、IL-8的影响，结果显示RIPC不能减轻全身炎性反应，但七氟醚麻醉组中RIPC能减轻主动脉瓣置换术中的心肌损伤，且RIPC与对照组相比较少了房颤发生的风险[21]。另有学者研究体外循环下瓣膜置换手术，将63例患者分为RIPC组和对照组，RIPC组中CK-MB及cTnⅠ水平较对照组有所降低，但差异无统计学意义(P>0.05)[22]。

2.2.4小儿心脏外科手术 在小儿心脏外科也有研究显示，接受RIPC组的小儿血清TnⅠ、CK-MB及乳酸脱氢酶(LDH)水平降低，并且术后血管活性药物多巴酚丁胺的用量减少[23]。基于紫绀型心脏病患者磷酸化蛋白的高表达，有试验选取40例法洛四联症矫治术患者作为研究对象，发现RIPC并不增加或放大心肌或循环系统中磷酸化蛋白信号通路的传导[24]。另外，Cabrera-Fuentes等[25]将32例患者分为空白对照组和RIPC组进行了小样本的临床试验，分别取心脏组织，以及动脉血和冠状静脉窦处血液分离血清进行测量，发现RIPC组中具有心肌保护作用的核糖核酸酶1(RNase1)水平增高，而损害性递质eRNA和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平降低。试验说明RIPC可能依赖于内皮性RNase1的作用来改善心脏外科患者的预后。

3 展 望

RIPC是一项安全易行、可耐受且费用低廉的干预措施，目前基础研究和前期临床试验证明其可减轻重要组织或器官随后产生的缺血再灌注损伤，但临床研究中干扰因素较多，部分临床研究结果显示其对缺血再灌注心肌的保护作用并不确切。因此，笔者建议进行更规范的大样本多中心随机双盲临床试验以排除临床中的不确定因素，以验证围术期RIPC心肌保护作用的确切性。

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重庆市卫生局医学科研计划基金资助项目(2012-2-188)；重庆市渝中区科技计划基金资助项目(20120226)。

乔欣(1979-)，副主任医师，硕士，主要从事围术期心肌保护的研究。△

，E-mail:cqdy2155@hotmail.com。

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1671-8348(2017)28-4006-03

2017-04-22

2017-06-11)