肥胖与环境内分泌干扰物暴露的关系及机制

李文梅，俞 捷，杨 静 综述，许 洁 审校

(遵义医学院公共卫生学院，贵州遵义 563099)

·综 述·

肥胖与环境内分泌干扰物暴露的关系及机制

李文梅，俞 捷，杨 静 综述，许 洁△审校

(遵义医学院公共卫生学院，贵州遵义 563099)

内分泌干扰物；雌激素；肥胖；脂肪细胞

肥胖是机体能量失衡导致脂肪过度积聚为重要特征的一种代谢异常，主要表现为脂肪细胞数量异常增加和体积异常增大。世界卫生组织(WHO)认为遗传因素、不合理的饮食和生活方式是导致肥胖的主要病因，肥胖症病由遗传和环境因素共同影响的复杂性疾病，其机制和确切原因并未阐明。环境内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals，EDCs)是指干扰体内稳态调节、繁殖、发育行为及相关激素的合成、分泌、转运、结合、作用或消除的外源化学物质[1]，具有亲脂性、不易降解、残留期长等特点，可通过生物富集和食物链放大作用造成体内富集致毒性。近年来EDCs导致肥胖的现象引起人们的关注，提出了“环境致肥因子”假说解释这一现象。国内外研究得到证实，EDCs与肥胖有密不可分的关系，目前研究较多的是双酚A(bisphenol A,BPA)、二噁英(tetrachlordibenzo-p-dioxin,TCDD)、壬基酚(nonylphenol，NP)、三丁基锡(TBT)。本文就EDCs对肥胖发病可能存在潜在机制进行综述，为肥胖病的预防控制和治疗提供有价值的医学参考。

1 EDCs来源、分类及暴露特性

EDCs种类多且复杂，按其来源可分为天然和人工合成化合物两大类。EDCs表现出拟雌激素作用又称为环境雌激素(EEDs)，能够影响正常机体内分泌系统，使脂代谢和糖代谢功能异常导致肥胖。EDCs应用范围相当广泛，主要作为乳化剂应用于工业日用洗涤剂、农药、医药、化妆品、造纸、石油开采等数十个行业中[2]。主要包括BPA、NP、邻苯二甲酸酯(phthalates，PAEs)、二噁英TCDD及类似物、多氯联苯(polychorinated biphenyls，PCB)、己烯雌酚(diethylstilbestrol，DES)、三丁基锡(TBT)、重金属等。EDCs分布广泛且具有亲脂性特性，易通过消化道，呼吸道及皮肤等方式进入体内，在人体内蓄积致毒性。

2 EDCs暴露与肥胖病发病人群流行病学资料

低剂量暴露即可干扰内分泌系统，进而诱导超重和肥胖的发生[3]。BPA、PAEs和持久性有机污染物可以在美国几乎所有年龄组人群的脂肪、血液和尿液里被检测到[4]。在生长发育窗口关键阶段，由于正在发育的机体内分泌系统尚缺乏反馈机制，或因为幼体的激素受体分辨能力低，靶器官对EDCs的作用敏感，持续到成年期均表现为体质量超重[5]，特别是宫内和哺乳期两个时期联合暴露更易诱导肥胖的产生[6]；产前暴露于EDCs可增加儿童肥胖风险[7]；妊娠早期多溴联苯醚的母体血清浓度可能会改变孩子腰围和身体脂肪百分比等人体测量[7]。Trasande等[8]研究结果发现，尿中BPA浓度与儿童青少年肥胖密切相关，尿中BPA浓度大于或等于1.5 ng/mL的儿童青少年肥胖风险比BPA浓度小于1.5 ng/mL的儿童青少年增大2.57倍。近年来，肥胖人数一直居于高位，肥胖率也在大幅度增加。2015年，WHO年发布自1980年以来，世界肥胖症人数增长了近一倍；2014年18岁及以上的成年人中有超过19亿人超体质量，占总人数的39%，其中有6亿人肥胖，占总人数的13%；2013年4 200万5岁以下儿童超体质量或者肥胖。

3 EDCs致肥胖的动物实验

郭素珍等对将幼龄非洲爪蟾置于浓度分别为50、100 ng/L的氯化TBT溶液中，实验组体质量、体长、躯体面积和脂肪质量均高于对照组，在暴露3个月时，对100 ng/L组肝脏做冰冻切片的脂质染色发现脂肪积累面积比对照组增加了1.7倍。在子宫内的小鼠低剂量的BPA的暴露与体质量增加和体质量出生后增加相关。孕小鼠用4-NP(0.05、0.25、0.50 mg/kg)灌胃从妊娠后第12天给药，直到泌乳的第7天。在60 d称其体质量和肝质量、脂肪量并测量血脂水平，结果显示围产期暴露于4-NP不但导致脂肪质量和体质量增加，并在子代血清总胆固醇水平上升[9]。郝婵娟等[10]针对舒苯二甲酸单-2-乙基己酯(MEHP)做了一项的实验,结果发现3组剂量MEHP宫内暴露均引起新生仔鼠体质量增加，附睾和肾周脂肪垫质量明显增加，血清总胆固醇、三酰甘油和血糖水平明显上升，低剂量组成年雄性仔鼠体质量明显高于对照组。研究怀孕至产后6 d的哺乳周期里BPA暴露可增加雌性幼仔的体质量,在低剂量(0.1 mg·kg-1·d-1)与高剂量组(1.2 mg·kg-1·d-1)之间存在差异；小鼠孕中及产后暴露1.0 mg/mL BPA(低剂量组)的饮用水，10.0 mg/mL BPA(高剂量组)，观察到雌鼠低剂量组平均体质量增长13%，高剂量组增长11%；在雄鼠中高剂量组比对照组增长了22%；不同剂量的BPA会影响小鼠对食物的摄取，影响体质量增加差异。

4 EDCs导致肥胖的可能机制

EDCs可能通过改变体质量和脂质平衡相关的细胞信号通路[11]，干扰脂肪代谢和内分泌系统，破坏控制体质量的稳态机制导致肥胖[12]。EDCs进入人体后一旦接触靶细胞，即与内源性激素竞争结合激素受体，形成EEDs-受体复合物，改变细胞功能[13]，促进细胞分化，通过干扰人体正常激素的合成及代谢，影响内分泌激素的动态平衡[14]；综合文献结论，推测EDCs导致肥胖的可能机制为：(1)调控脂代谢改变基础代谢率和能量平衡并通过改变激素控制食欲，间接作用于脂肪细胞，最终促进肥胖的发生[15]。(2)直接作用于脂肪细胞，促进脂肪细胞发育分化，增加脂肪细胞数量。(3)干扰雌激素的信号通路，影响脂肪因子的代谢，从而促进脂肪形成和脂质积累[16]。(4)EDCs可通过基因调控改变能量代谢形成肥胖[17]；促进N2A细胞DNA甲基化抑制其mRNA表达导致糖脂代谢紊乱，促进肥胖发展导致肥胖[17-18]。(5)EDCs作为核受体配体，模拟内分泌激素或作为内分泌激素的抑制剂，或直接作为活性摄食信号代谢物来调节食欲和饱腹感，扰乱脂质代谢，诱发肥胖[19]。现在针对BPA、TBT等常见研究较多的EDCs的作用可能机制做详细的描述。

4.1 BPA暴露与肥胖发病的作用机制 BPA是合成聚碳酸酯塑料和环氧树脂的单体，作为增塑剂广泛用于工业生产中，可从容器中浸出，污染食物通过消化道使人类广泛的暴露于低浓度的BPA中，在人体各组织和分泌物内可检测出来。BPA可直接参与机内脂代谢平衡和肥胖症的基因表达增加脂肪细胞数目或尺寸，主要引起内脏脂肪库脂肪细胞肥大而不是在皮下脂肪库[20]；BPA可与雌激素受体结合，从而激活雌激素受体下游的信号转导通路，促进脂质聚积、促使胰岛素分泌，导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗，从而导致肥胖。BPA可促进3T3-L1前脂肪细胞分化及脂质积聚，从而增加脂肪含量促进体质量增加；BPA可增加脂质代谢FABP4和CD36基因的表达，还可以减少PCSK1基因，参与胰岛素生产基因的表达[21]。在人群中PCSK1基因的多态性和肥胖的风险增加相关，PCSK1是连接于单基因早发性肥胖的第一个基因，其编码激素原转化酶1/3(PC1/3)，PC1/3缺乏会导致是肥胖和显示复杂的内分泌疾病。另外PCSK1基因缺陷的婴儿会因为严重肠道吸收不良而控制饮食，后期不加控制变得暴饮暴食，进而长胖[22]。Veiga-Lopez等[20]在羊产前暴露BPA，发现基因排序暗示在成年后有遗传易感性的电位差。在Bastos等[17]的实验中发现，EDCs暴露可在N2A细胞中观察到DNA甲基化，DNA甲基化可抑制mRNA表达导致糖、脂代谢紊乱，促进肥胖发展导致肥胖[18]。

4.2 TBT暴露与肥胖的作用机制 TBT广泛用于农业和工业，可作杀菌剂和杀螨剂应用于日常生活当中，在食品包装和水管系统中均有发现。胎盘TBT水平和3个月的男婴的体质量具有相关性，宫内TBT暴露导致新生小鼠脂质肝脏脂肪库快速堆积、成年小鼠睾丸周围脂肪垫质量增长[23]；青少年和成年小鼠暴露TBT导致肝脏和胰岛素抗性的脂质积累增加脂肪量[24]；TBT在间充质基质细胞中通过PPARγ依赖性途径促进3T3-L1前脂肪细胞生成脂肪细胞[25]；在体内外TBT和三苯基锡(TPT)与9-顺-视黄酸受体(RXR)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)两个核受体高亲和配体促进脂肪细胞发育以增加脂肪质量。

4.3 其他EDCs与肥胖的作用机制 围产期暴露NP可导致子代体质量和血脂水平上升，NP下调脂肪组织中mRNA水平和ERα的蛋白质表达，能够遗传给子代(F1)。另外雌性F1在不暴露NP的情况与对照组F1雄性子代，进行交配生子(F2)，在F2中的体质量和血脂水平相对于对照组显著增加[26]。NP可通过与甲状腺激素受体结合产生内分泌干扰效应，NP通过剂量效应关系促进前脂肪细胞系和已分化的脂肪细胞增殖[9]，增加脂肪质量，致使肥胖症的发病率增加。BPA和4-叔辛基苯酚(OP)都可以通过调节目标基因对小鼠产生内分泌干扰效应[24]。Hao等[9]体内实验显示，NP可扰乱脂肪形成和脂肪合成途径，低剂量NP可通过激活甘油-3-磷酸脱氢酶活性和激活γ过氧化物酶受体增加脂肪形成靶基因引起脂肪细胞分化。DES、BPA、TBT等环境污染物能够通过促进前脂肪细胞分化、加强葡萄糖摄取、激活脂肪生成相关受体而导致肥胖。

5 EDCs暴露与肥胖关系的展望

肥胖是多种慢性内分泌性疾病的危险因素。近些年来，越来越多的人关注和重视环境因素对肥胖的影响，将关注生活方式和遗传因素对肥胖影响的重心转移到环境因素对肥胖的影响。虽然现在实验研究和流行病学研究都表明EDCs与肥胖有相关性，但是，一些机制研究存在片面性，暴露的剂量远高于人体实际接触水平，且流行病学调查的样本有限，众多原因导致不能肯定肥胖和EDCs暴露的因果关系。这种相关关系有待在未来实行大量的实验室和流行病学调查研究探讨EDCs对肥胖发病的影响加以明确，为肥胖病预防控制和治疗提供具体针对性价值医学参考和建议。

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国家自然科学基金资助项目(81360439；81560527)；贵州省教育厅青年基金(黔教合KY字[2013]198)；贵州省科技厅遵义医学院联合基金重点项目(黔科合LH[2014]7543)；遵义医学院招标课题(2013F-68；2016F-750)；遵义医学院重点学科建设经费(2015)；教育部2016年留学人员基金。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.037

R994.6

A

1671-8348(2017)24-3425-03

2017-02-25

2017-04-13)

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