肝性脑病的发病机制及治疗进展*

刘 静，周 婷，周景刚,2，李小安,2△.成都医学院第一附属医院 消化内科(成都 60500);2.消化系肿瘤与微环境四川省高校重点实验室(成都 60500)

·综述·

肝性脑病的发病机制及治疗进展*

刘 静1，周 婷1，周景刚1,2，李小安1,2△
1.成都医学院第一附属医院 消化内科(成都 610500);2.消化系肿瘤与微环境四川省高校重点实验室(成都 610500)

肝性脑病；发病机制；氨中毒学说；炎症反应；氧化应激；肠道菌群；治疗

肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)又称肝性昏迷，是指因各种肝病或门体分流导致肝功能严重受损，进而引起的神经代谢综合征。其临床表现复杂多样，可无任何临床症状，也可表现为深度的行为学、神经和认知功能障碍，甚至死亡。HE是各种终末期肝病最常见的死亡原因，在肝硬化患者中发生率高达80%。研究[1]指出，与单纯肝硬化患者相比，肝硬化合并HE患者，生存率会显著下降。迄今为止，HE发病机制尚不明晰，其临床治疗效果亦不尽人意，故进一步探讨其病理生理机制，协助临床治疗显得尤为迫切。现将近年来有关HE的发病机制和治疗进展综述如下。

1 HE发病机制

1.1经典HE发病机制学说

1.1.1 氨中毒学说 氨中毒学说是第一个被提出，也是最为广泛接受被用以解释HE发病机制的假说。氨是正常生理代谢的中间产物，主要来源于胃肠道和骨骼肌。肝脏是代谢氨的主要器官，门静脉周围的肝细胞可将氨转化成尿素，靠近中央静脉的肝细胞则将其转化成谷氨酰胺[2]。肝功能衰竭时，肝脏对氨的解毒能力下降及门静脉系统分流是引起高氨血症的主要原因。

血氨浓度升高时，脑内氨的弥散量也随之增加。升高的血氨可引起兴奋性与抑制性神经递质比例失调。体外研究[3]证实，星形胶质细胞暴露于高浓度的氨时，可显著增加脑内主要兴奋性递质谷氨酸的释放，这可能是导致急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)相关HE患者出现意识模糊和癫痫发作的基础。研究[4]证实，高氨血症与脑能量代谢变化有关，肝功能衰竭时血氨浓度升高，可通过引起星形胶质细胞线粒体通透性发生转换(mitochondrial permeability transition, MPT)、阻断三羧酸循环，从而抑制脑能量代谢。但这可能是一种继发现象，而不是直接导致HE发生的原因[5]。脑电图可以反映高血氨影响神经电生理活动，阻碍神经兴奋和传导过程的变化。Montagnese等[6]研究表明，氨水平与脑电图改变具有较强相关性，可以通过脑电图观察到更多肝硬化代偿期患者的异常。尚有研究表明，星形胶质细胞是中枢神经系统内唯一能代谢氨的细胞，能够在谷氨酰胺合成酶的作用下将其转换成具有渗透分子作用的谷氨酰胺，引起渗透压失衡，导致细胞肿胀，最终诱发或加重HE。近年研究[7-8]发现，高血氨还能诱导氧化/亚硝化应激及影响一些关键蛋白基因如胶质纤维酸性蛋白的表达，从而加重星形胶质细胞肿胀。

1.1.2 γ-氨基丁酸学说 γ-氨基丁酸( gama-amnio-butyric acid，GABA)为脑内最主要的抑制性递质，其通过与神经突触后膜的γ-氨基丁酸/苯二氮卓复合受体结合从而发挥抑制作用。研究[9]发现，HE患者脑内内源性苯二氮卓(benzodiazepines,BZ)含量增多，BZ受体数量也有所增加，且BZ与其受体的结合可增强GABA神经元突触后膜的抑制功能。氨可促进脑内GABA和内源性BZ与复合受体的结合，还能通过上调位于星形胶质细胞线粒体膜上的外周型BZ受体的表达，以促进神经类固醇分泌的方式，正性调节GABA能神经传导过程，增加抑制作用[10]。Cauli等[11]通过动物实验证明，长期暴露于高氨血症的大鼠，其小脑GABA能神经元活性增加。腹腔注射荷包牡丹碱阻断GABA受体后可恢复小脑谷氨酸-NO-cGMP这一兴奋性传导通路，进而使得高血氨大鼠的学习能力得以恢复。

1.2新近提出的HE发病机制学说

1.2.1 炎症反应 既往临床研究[12]显示，绝大多数的ALF患者伴有细菌感染，即使没有感染征象，约半数的ALF入院患者也存在全身炎症反应综合征，且这种无菌性炎症与HE患者病情恶化和死亡有关。研究[13]表明，对于肝硬化患者，HE的发生与肝病的严重程度及血氨水平无关，而与炎症相关，提示炎症反应与HE发生发展紧密相关。近年研究[14]发现，炎性因子可能通过调节多种神经递质系统从而诱发HE。血清素和色氨酸代谢可能受到多种炎性细胞因子的调节。肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α )及白细胞介素(interleukin，IL)如IL-1、 IL-6可调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，而非肾上腺素能神经递质也受到IL-1、IL-2和TNF-α的调节[15]。 Be'meur等[16]通过动物实验证实， IL-1β和TNF-α基因缺失可明显延缓HE和脑水肿的发生。最近研究[17]表明，星形胶质细胞、小胶质细胞在炎症刺激下也可释放炎性因子，且高血氨还能诱导大脑产生自发性炎症反应，长期高氨血症可激活小胶质细胞，释放脑源性炎性因子，进而引起炎症反应[18]。动物实验表明，长期应用布洛芬可治疗这种神经炎症，改善小鼠认知能力，恢复HE存在的异常谷氨酸-NO-cGMP通路。研究[19]认为，小胶质细胞活化的程度可以用来预测ALF患者是否发生脑水肿及HE的严重程度。

1.2.2 氧化应激/亚硝化应激 研究[20]证明，星形胶质细胞可在高氨血症、低钠血症或炎症环境的刺激下产生大量的活性氧(reactive oxygen species,ROS)、活性氮(reactiv enitrogen species, RNS)，进而导致氧化/亚硝化应激，诱发或加重HE，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在这一过程中发挥着重要作用。氨可通过激活NMDA受体降低抗氧化物酶活性，促进超氧阴离子的产生[21]。 体外实验[22]证实，氨还能诱导线粒体发生MPT，促进ROS/RNS的释放，从而导致氧化应激损伤并诱发星形胶质细胞急性水肿。学者[23]认为，这可能是导致ALF患者脑水肿发生的原因。另有研究[24]表明， ROS/RNS在调节脑血流量方面起到重要作用，抗氧化剂维生素E、过氧化氢酶等能够抑制氨诱导产生的MPT，进而有益于ALF合并HE患者的治疗。 氧化应激可诱导产生蛋白质酪氨酸硝化作用[25]，选择性降低血脑屏障通透性，从而促进星形胶质细胞肿胀和脑水肿的发生[26]。此外研究表明，氧化应激也可通过促进局部或全身炎症反应的发生从而加重HE。

1.2.3 肠道菌群 大量临床研究[27-29]证实，肠道菌群紊乱可诱发HE，且已明确建立起大脑和肠道菌群的双向联系通路。该通路受肠道微环境、肠黏膜屏障和血脑屏障通透性及微生物代谢产物在肝脏中清除率的影响[27,30]。

研究[27,31]证实，肠道菌群-大脑信号的变化与HE的病理生理有关。肠道菌群将氨基酸类化合物代谢成特定的产物，如氨和吲哚，二者表现出与HE强烈的相关性。肝硬化时，肝脏对氨和吲哚等毒性产物的解毒功能降低，导致代谢产物堆积，从而引起脑病的发生。另外，肠道黏膜屏障功能的损害可促使肠道菌群易位，易位的细菌可以直接成为感染源，或通过诱导免疫应答产生慢性炎症[32]。高血氨等引起的血脑屏障功能损害可进一步促进炎症介质和神经活性代谢产物进入脑内。Ahluwalia等[33]进行了一项大样本研究，研究纳入147例肝硬化患者和40例健康成人(作为对照)，分别对其进行全身炎症反应评估、认知功能测试，并通过磁共振波谱评估局部脑星形胶质细胞形态和代谢变化等。结果显示，与健康者和单纯肝硬化患者相比，肝硬化合并HE的患者有更严重的肠道菌群失调、认知功能障碍和全身炎症反应。该实验通过对粪便菌群进行分析显示，HE患者肠道菌群相对更为丰富，如葡萄球菌科、肠球菌科、紫单胞菌科，且这些肠道菌群与神经系统的改变明显相关，如肠球菌科与高血氨均可引起星形胶质细胞改变，但其在磁共振波谱上的显示不同。紫单胞菌与HE患者常见的脑间质性水肿明显相关[34]。Bajaj等[35]通过实验证明通过改善肠道菌群，尤其是有益菌群如乳杆菌和双歧杆菌等，HE患者肝功能及认知功能能够得到一定程度恢复，首次证明了在肝硬化合并HE患者中，肠道微生物类群的改变和特定的神经元及星形胶质细胞的变化相关。肠道菌群和大脑之间的双向联系，对HE的发生起着十分重要的作用。

1.2.4 星形胶质细胞肿胀 实验病理学证据表明，星形胶质细胞是HE中主要受累的神经细胞[36]，其特征性变化是向Alzheimer Ⅱ型细胞的形态学转变，表现为细胞体积增大、核淡染和染色质边集等，其变化缘于星形胶质细胞的肿胀。学者提出，星形胶质细胞肿胀是HE发生发展的关键环节；也有学者认为，星形胶质细胞肿胀可能是氨、炎症反应等多种因素诱发HE的终末机制。如前所述，高血氨、炎症反应、氧化应激和肠道菌群等均可直接或间接引起星形胶质细胞肿胀。HE发生时，由于三羧酸循环障碍导致乳酸盐堆积也可能引起星形细胞肿胀。研究[37]表明，当星形胶质细胞发生肿胀时，细胞会通过释放肌醇和牛磺酸等渗透性物质以减轻水肿,且细胞内肌醇的含量与HE病情的严重程度有关。星形胶质细胞占据大脑皮质体积1/3，能维持血脑屏障功能、调节细胞外微环境以及影响神经兴奋性。此外，其对氨的解毒功能尤为重要。有证据表明,ALF患者发生脑水肿、颅内高压的主要原因即是星形胶质细胞肿胀。肿胀的星形胶质细胞使得细胞外间隙减小、分子弥散降低和细胞内毒性产物堆积，进而引起神经元损伤，最终诱发HE。

1.2.5 脑水肿 脑水肿通常被视为一个单独的疾病。但在某些临床研究中观察到，ALF合并HE的患者常伴有明显的脑水肿和颅内高压，这一结果在动物实验中也得到证实，提示脑水肿可能与HE的发生有关[38]。有学者[39-40]认为，氨的神经毒性在脑水肿的发生过程中起着重要作用，炎症、低钠血症等因素可能会加重氨诱发的脑水肿。临床研究[41]表明，ALF患者血氨水平越高，脑水肿和HE越重。但慢性肝衰竭患者多发生轻度脑水肿，且脑水肿和HE的严重程度与血氨水平无关[42-43]。尚有研究[44]表明，脑水肿的发生与颅内基质金属蛋白酶9以及水通道蛋白(aquaporin, AQP)的过度表达有关。其中，AQP与星形细胞肿胀和脑水肿的发生有着十分密切的关系。研究[45]表明，AQP1、AQP4和AQP9升高是脑水肿的特征性表现。此外，异常脑循环血量亦可导致脑水肿及颅内高压的发生[46]。临床应用抗炎药及血管收缩剂等治疗脑水肿后，HE患者病情得到明显缓解。这些证据表明脑水肿可能主要在ALF合并HE的发生中起到一定作用。

1.2.6 其他因素 除了上述假说，HE的发生还可能与锰、神经类固醇、低钠血症、神经内分泌及免疫因素等有关。锰具有极强的神经毒性作用，可引起能量代谢障碍并诱发神经细胞凋亡。神经类固醇可正性调节GABA受体，增强GABA的神经抑制作用，进而产生中枢抑制效应。研究发现，低钠血症是诱发HE的一个独立危险因素，且与HE的严重程度密切相关。神经内分泌与HE的关系尚不清楚。研究[45]发现HE大鼠血中催乳素水平降低，可能与高氨血症有关。另外，免疫反应在HE发病中的作用也被提及。中性粒细胞是先天免疫反应的一个重要组成部分，可以诱导产生 ROS，促进全身炎症反应，进一步加重HE[12]。研究[47]表明，中性粒细胞内表达的Toll样受体9与ALF并发HE以及急性静脉曲张破裂出血有关，可以作为评估肝病患者是否合并HE并判断其严重程度的一个特异性生物学标志物。

2 HE的治疗

HE是慢性或暴发性肝衰竭最严重的并发症之一，表现为一系列的神经精神症状。由于病因和严重程度的差异及临床表现的多样性，HE的诊断和治疗仍然是重大的医学难题。

2.1一般治疗策略

临床HE的治疗多为针对高氨血症。低蛋白饮食被认为可通过减少氨的产生从而有益于HE的治疗[48]。研究[49]指出，低蛋白饮食可能不仅无益于HE，还会加重肝脏损害。低蛋白饮食的肝硬化患者通常存在蛋白质营养不良，机体会消耗自身蛋白质，最终可能会加重氨负荷。乳果糖、益生菌和抗生素均可通过调节肠道菌群来减少氨的产生。乳果糖可在肠内细菌的作用下转变成乳酸和乙酸，降低结肠pH值，进而促进有益菌生长并抑制结肠产氨菌[50]。同样，口服非吸收性抗生素如甲硝唑等可改变肠道菌群，杀死产脲酶的细菌，减少氨的产生。但某些口服的抗生素亦能被机体吸收，产生耳毒性和肾毒性[51]等严重毒副作用。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸的抗氧化和抗炎特性对非乙酰氨基酚诱导的ALF具有保护作用。临床实验[52]和动物实验[53]均表明，对非乙酰氨基酚诱导的ALF ，N-乙酰半胱氨酸可减少血氨、某些炎性细胞因子以及肝细胞损伤。L-鸟氨酸-L-天冬氨酸(LOLA)也可用于治疗HE，并且对慢性HE具有更好的疗效，表现为神经心理测量的改善和血清氨水平的降低[54]。血液滤过/血液透析是肾脏替代疗法，可以通过去除血液中氨和其他小分子溶质来降低血氨水平。但血液滤过的降氨效果在肝病患者研究较少，最近的一项研究[55]表明，血液透析在24 h内降低了22%的动脉血氨浓度，但该研究并没有对HE严重程度的变化做出评论；且肾脏替代疗法临床可能仅用于重症监护病房，应用较为局限，因此还需进一步研究。无论采取何种治疗方式，肝移植始终是HE最理想的治疗方式。

2.2潜在的治疗手段

2.2.1 苯甲酸钠 苯甲酸钠既往多被用于治疗尿素循环缺陷患者的高氨血症，为其提供了除尿素循环以外的含氮废物排泄的新途径，从而减少氨的产生[56]。马尿酸和苯乙酰谷氨酰胺容易被肾排泄[57]，两种药物组合使用，可显著降低尿素循环缺陷中患者的血氨水平，增加存活率[58]。在一次盲法试验中，比较苯甲酸钠和乳果糖对肝硬化合并HE患者的疗效，苯甲酸钠被认为与乳果糖一样可有效减少HE的发生频率和动脉血氨浓度，改善患者的神经功能[59]。

2.2.2 粪菌移植(fecal microbial transplantation，FMT) FMT是指将粪便悬浮液从健康个体输入患者肠道来调节肠道微生物群以治愈特定疾病[60]。如前所述，肠道菌群紊乱与HE的发生密切相关。FMT可调节肠道菌群组成、抑制病原体生长和增强肠黏膜免疫功能等，已被用于治疗炎症性肠病、糖尿病、多发性硬化症、阿尔兹海默病等多种疾病，并显示出较好疗效[61-63]，但其在肝病方面的报道相对较少。研究[35]显示,FMT治疗HE可以恢复患者肠道菌群，改善认知功能及预后，是一种潜在的有效治疗策略。

2.2.3 磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂对慢性HE可能有潜在治疗作用。HE患者存在谷氨酸-NO-cGMP通路障碍，导致cGMP水平降低。 口服西地那非或脑内给予扎普司特均能改善门腔分流大鼠的学习能力、增加细胞外cGMP浓度[64]。 西地那非还具有抗氧化特性，可通过抑制氧化应激从而发挥其保护作用，但具体机制尚未完全了解[65]。

2.2.4 米诺环素 米诺环素是具有抗炎作用的四环素类抗生素，能够减少脑损伤时小胶质细胞的活化[66]。 在诱导的ALF大鼠中，米诺环素降低了脑水肿、血浆和中枢氨水平[67]。但米诺环素可以诱发致命性的肝毒性损害[68],将其作为HE患者的治疗方法时必须谨慎。

3 小结

显然，HE的发生并不单纯因为某个因素，而是众多因素共同作用的结果。氨中毒学说仍然处于众多学说的中心地位，并通过肝损伤与其他各学说相互联系、依赖、促进。总的来说，HE的治疗主要包括降低血液和脑氨水平、减少有毒代谢产物的积累和治疗并发症。目前，HE的治疗手段及效果不尽人意，减少诱发因素仍然是治疗的基础。因此，早期识别和及时干预对于降低HE患者发病率和死亡率十分重要。HE的治疗主要是针对高氨血症及毒性代谢产物的综合治疗，以内科治疗为主，肝移植仍然是目前最有效的治疗方法。

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http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20171009.1601.008.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2017.05.027

R747.9

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四川省教育厅重点科研项目(No:17ZA0133)；四川省医学会科研项目(No:S16020)

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李小安，E-mail： 1066387595@qq.com