RANK/RANKL/OPG信号通路与类风湿性关节的研究进展

梁宗挺 庞宇舟 陈筱悦 唐 静

广西中医药大学 广西壮族自治区南宁市 530001

RANK/RANKL/OPG信号通路与类风湿性关节的研究进展

梁宗挺 庞宇舟 陈筱悦 唐 静

广西中医药大学 广西壮族自治区南宁市 530001

类风湿关节炎是一种常见的以关节慢性炎症性病变为主要表现的全身性自身免疫病。类风湿关节炎的炎症反应与破骨细胞(OC)介导的骨破坏之间联系紧密，而RANK/RANKL/OPG信号通路介导的炎症反应在RA的发病中贯穿始终。深入了解RANK/RANKL/OPG信号通路在RA中的作用机制，有助于了解类风湿关节炎的发病机制。

类风湿关节炎；信号通路；作用；机制

类 风 湿 性 关 节 炎 ( Rheumatoid arthritis，RA) 是慢性、对称性、多滑膜关节炎，属于自身免疫炎性疾病。本文将近年RANKL/RANK/OPG信号通路以及其对RA发病机制的影响的研究进展做一综述。

1 RANKL/RANK/OPG 蛋白

1.1 RANKL蛋白

RANKL是肿瘤坏死因子超家族的成员之一。RANKL在体内分布广泛，主要分布在免疫系统、骨骼系统和循环系统。体内多种细胞均可分泌RANKL，如成骨细胞系细胞、滑膜细胞、活化的T/B细胞。破骨细胞前体细胞可以分化为破骨细胞，而唯一启动并介导这一过程的是RANKL。

1.2 RANK 蛋白

RANKL的受体RANK是肿瘤坏死因子受体超家族成员之一。RANK分布广泛，主要表达在单核巨噬细胞（破骨细胞等）系统，其mRNA存在于多种组织，如肌肉组织等。RANK是RANKL的唯一受体，RANK与RANKL结合后被激活，通过接头蛋白TNFR相关因子的转导，在胞质内启动信号级联反应，IL-1β等相关促炎因子在刺激传导通路下游参与到信号传导中，并最终促进破骨细胞的生成。

1.3 OPG 蛋白

OPG蛋白由成骨细胞分泌后无跨膜部分，并且不具备直接的信号性能，属分泌型糖蛋白。OPG的合成过程过程是在细胞内合成单体，并以以二聚体的形式分泌到细胞外。在生物学活性和降低血钙的能力上，二聚体较单体更强。

2 RANKL/RANK/OPG 信号通路的相关研究

2.1 RANKL/RANK/OPG 信号通路成员的生物功能

2.1.1 RANKL

RA的炎症状态和破骨细胞(osteoclasts，OC)之间紧密联系，主要表现在破骨细胞启动反应机制促进破骨细胞形成，从而介导骨破坏的炎症状态上。RANKL和M-CSF是体外破骨细胞诱导中必须的、起直接作用的两种细胞因子。在M-CSF存在并作用的前提下，OC特异性表达RANKL，破骨前体细胞膜特异性RANK，通过RANKL与RAN特异性结合后，激活RANK启动RANK/RANKL/ NF-κB信号通路信号转导路径。

2.1.2 RANK

RANK是RANKL的唯一受体，RANK与RANK结合后被激活，通过接头蛋白TNFR相关因子的转导，在胞质内启动信号级联反应。RANK有3个结合位点与TRAF2、5和6结合，转接RANK的刺激并传导给下游的NF-κB、JNK和Src通路。其中TRAF6与破骨细胞的分化有关。

2.1.3 OPG

OPG 是一种饵受体，通过与RANKL的高亲和力，竞争性的与 RANKL 结合，从而抑制 RANKL 与 RANK 的相互作用。OPG通过此作用有效地抑制破骨细胞的生成，以及前体细胞分化、增殖与活化，从而诱导破骨细胞凋亡从而抑制骨吸收[1]。

2.2 RANKL/RANKL/OPG 信号通路的信号转导

RA的炎症状态和破骨细胞之间紧密联系，主要表现在破骨细胞启动反应机制促进破骨细胞形成，从而介导骨破坏的炎症状态上。在M-CSF存在并作用的前提下，OC特异性表达RANKL，破骨前体细胞膜特异性RANK，通过RANKL与RAN特异性结合后，激活RANK启动RANK/ RANKL/NF-κB信号通路信号转导路径。

3 RANKL/RANKL/OPG信号通路与风湿性关节炎相关研究

研究表明，在RA患者病灶发生部位，RANKL/RANKL/OPG信号通路，可以直接调节破骨细胞的功能和活性。王振亮等[2]采用石藤胶囊和雷公藤多苷治疗风湿性关节炎，结果提示两种药物均可降低患者血清RANKL水平，提高血清OPG水平，可以改善症状，缓解病情。Kato等通过使用RA拮抗剂来观察骨髓组织形态学的变化，结果发现与拮抗剂治疗后对比OPG显著增加。王建杰等研究了川芎嗪对类风湿关节炎大鼠关节滑液RANKL/OPG表达影响，与正常对照组相比，实验组CD3+T细胞上OPG表达增强，相应的，RANK、RANKL表达减弱。

以上研究表明，RANKL/OPG或sRANL/OPG比值的升高，可能是风湿性关节炎病人关节破坏和骨侵蚀的重要分子生物学机制之一。RANKL特异性结合RANK，启动刺激信号传导通路，是破骨细胞活化生成的的最关键步骤。针对RANKL/RANKL/OPG信号通路与RA的作用机制，以及如何预防、治疗RA，尚需更深层次的研究与探索。

[1]王琰,刘超,宋仁纲,张震宇.RANK/ RANKL/OPG信号通路的研究进展[J].医学综述,2013,19(07):1166-1168.

[2]王振亮,姚乃礼.石藤胶囊对类风湿性关节炎患者OPG和RANKL的影响[J].辽宁中医杂志,2011,38(03):422-423.