亚临床库欣综合征的诊治进展*

何 琴 综述,吴 婧,邓华聪 审校

(重庆医科大学附属第一医院内分泌科 400016)

·综 述

亚临床库欣综合征的诊治进展*

何 琴 综述,吴 婧,邓华聪△审校

(重庆医科大学附属第一医院内分泌科 400016)

亚临床库欣综合征；诊断；治疗

随着影像技术的发展，肾上腺意外瘤(adrenal incidentaloma,AI)的发现率越来越高。1973年Beierwaltes等[1]首次提出了亚临床库欣综合征(subclinical cushing′s syndrome,SCS)的概念，指出它是一种存在长期轻度内源性皮质醇分泌增多，而无典型的库欣综合征(Cushing syndrome，CS)临床表现的综合征。多项研究表明，与AI相关的最常见的内分泌综合征即SCS[2]，但目前该综合征尚缺乏统一的诊断标准及明确的治疗方案。本文主要就SCS的诊断及其与糖脂代谢、心血管事件的发生及骨质疏松的相互关系和治疗进行综述。

1 SCS的诊断

SCS的诊断目前尚无统一标准，主要根据临床表现、生化改变、影像学及激素水平综合评估。

1.1 临床表现及生化改变 经腹部影像学发现的AI需进行临床及生化评估，了解有无皮质醇增多症。SCS无显著的临床特点，缺乏临床诊断“金标准”，因此极易导致漏诊及误诊。但研究表明，与无功能腺瘤(non-functioning adenomas，NA)相比，SCS的体质量指数(BMI)、空腹血糖、糖化血红蛋白及总胆固醇均显著增高，且其罹患2型糖尿病及高血压的概率也明显增高[2]，通过详细的问诊和仔细的体检可以发现皮质醇增多症的有关证据,如近年体质量增加、肥胖、脸部不断增大、多饮、多食、多尿、高血压等。

1.2 影像学评估 AI多是在患者因非肾上腺疾病行腹部彩超、电子计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)等影像学检查时发现的，而上述影像学检查无法明确AI功能特征和性质。肾上腺皮质显像是一项无创的、可有效判断AI功能特征和性质的方法，是CT、MRI等影像学检查的一种有效的补充。6-131碘甲胆固醇(NP-59)作为甾类激素的前体，供合成皮质激素用，其可与低密度脂蛋白特异性结合后作用于相应受体，从而储存于肾上腺皮质细胞的脂滴中，临床上可用作肾上腺皮质显影剂。注射显影剂3、5、7 d后进行γ照相，高分泌性肿瘤和非高分泌性肿瘤可摄取放射性胆固醇，呈“热”结节或“温”结节；而原发性及继发性肾上腺恶性肿瘤则呈“冷”结节[3]。

1.3 激素评估 由于SCS无典型的CS临床表现，所以其诊断除影像学检查外，主要依赖于激素评估。

1.3.1 1 mg地塞米松抑制试验(DST) 根据Shen等[4]报道，到目前为止已有多项临床指南提出可使用1 mg DST后血浆皮质醇的浓度筛查皮质醇增多症，然而，如何界定一个确切浓度切点，以诊断SCS仍存在争议。有的研究者建议使用0.5 μg/L(138 nmol/L)作为切点，敏感性低(44%～58%)、特异性高(83%～100%)；有的研究者则建议使用0.18 μg/L(50 nmol/L)，敏感性高(75%～100%)、特异性低(67%～72%)[5]。就CS而言，可以结合临床表现诊断，所以大大减少试验结果假阳性导致误诊的可能；相反的，SCS患者临床症状轻微，诊断假阳性率相对较高，故需要切点的特异性较高。此外，也有研究者建议使用0.3 μg/L(83 nmol/L)作为切点，这样既保证了较低的假阳性结果又维持了较高的敏感性，且已初步应用于临床[4,6-7]。同时，1 mg DST还需除外其他导致假阳性结果的因素，如地塞米松吸收降低、药物导致的肝脏代谢地塞米松增强(巴比妥类、苯妥因、卡马西平、利福平及抗惊厥药物)、类固醇结合球蛋白浓度增加(妊娠)或是抑郁及酗酒所致假性皮质醇增多[8]。故有学者提出，诊断SCS需结合其他下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能试验，主要有：皮质醇昼夜节律、24 h尿游离皮质醇(UFC)水平、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)水平及促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验后促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)水平。

1.3.2 皮质醇昼夜节律紊乱 目前常见的用以反映皮质醇昼夜节律紊乱的指标主要有午夜血浆皮质醇(MSeC)及午夜唾液皮质醇(MSaC)。(1)MSeC：MSeC是发现皮质醇节律异常的可靠方法，后者是皮质醇自主分泌增多的最早标志[9]。虽午夜测定在游走性睡眠或夜间轮班工作者中并不可靠，但并不会因肥胖或抑郁症而存在误差[10]。研究显示SCS患者的MSeC是升高的[4,11]。(2)MSaC：血浆中约90%的皮质醇与蛋白结合，唾液皮质醇可以准确地反映血浆游离皮质醇水平，故MSaC更加可行，但存在争议。部分学者发现其鉴别SCS的敏感性低[7，9]，且将SCS患者的MSaC与非皮质醇增多症患者的进行比较，两组结果一致[7]。但有其他研究表明，此参数持续较高或是多次测定均升高的患者极有可能是SCS[12]。事实上，不同试验中SCS诊断标准、样本采集方法、测定方法及分析方法均不同，故无可比性。与UFC相似，升高的MSaC有助于SCS的诊断，但是正常的MSaC水平也并不能排除此疾病。

1.3.3 24 h UFC 与唾液皮质醇一样，尿皮质醇也可以反映血浆UFC的水平。UFC可为皮质醇分泌状况提供直接可靠的依据。可是关于UFC诊断SCS的研究不多，且患者的饮入量、高血压等并存疾病及肥胖、抑郁等因素对结果均存在影响[13]。有研究表明AI患者中UFC的增高存在广泛差异，从低于5%至大于20%不等[4-5]，同时其敏感性较低[12-13]，故24 h UFC仅适用于SCS的筛查。

1.3.4 DHEA-S 大多数SCS中的DHEA-S水平均降低[14]。ACTH可促进DHEA-S向类固醇激素的转化，研究表明，SCS患者DHEA-S水平的降低可能与轻度皮质醇增多抑制ACTH分泌有关[15]。可随着年龄的增长，DHEA-S的水平也会有所减少，故血浆中低水平的DHEA-S并不是诊断SCS的主要依据[16]。

1.3.5 CRH兴奋试验 本试验主要用于鉴别垂体性CS与异位ACTH综合征。非ACTH依赖皮质醇增多症患者中的ACTH通常较低，也可能正常，所以在疑似皮质醇分泌增多的AI患者中，即使考虑为亚临床型，若基础ACTH水平未被抑制，则需除外垂体或异位ACTH分泌增多症。基础ACTH水平大于20 pg/mL(4.4 pmol/L)或小于10 pg/mL(2.2 pmol/L)分别提示ACTH依赖与非ACTH依赖的SCS[9]。CRH兴奋试验用于基础ACTH水平介于10～20 pg/mL(2.2～4.4 pmol/L)患者的协助诊断，若CRH兴奋试验后ACTH的峰值小于30 pg/mL(6.6 pmol/L)可除外ACTH依赖的SCS[17]。

2 SCS的鉴别诊断

SCS为与AI相关的最常见的内分泌综合征，需与另外两种较为少见的具有内分泌功能的AI疾病相鉴别；同时SCS缺乏典型的临床表现，但因已出现血浆皮质醇升高，易与轻度CS相混淆。

2.1 嗜铬细胞瘤(PHEO) 与儿茶酚胺不同，PHEO可持续产生及释放甲氧基肾上腺素(MN)，故建议使用血浆MN水平作为诊断PHEO的首选生化试验，同时结合血浆甲氧基去甲肾上腺素(NMN)水平筛查PHEO。NMN<112 pg/mL且MN<61 pg/mL可除外PHEO；NMN>400 pg/mL或MN>236 pg/mL时，需行进一步试验以明确诊断。如尿中去甲肾上腺素大于170 μg/d、肾上腺素大于35 μg/d及香草基扁桃酸小于11 mg/24 h，诊断PHEO的可能性极高[18]。此外还需根据患者一般情况，行药物激发试验或抑制试验，或利用放射性碘标记的胍乙腚类似物可被交感髓质系统特异性摄取浓集的特性,行髓质核素显像协助鉴别诊断[3]。

2.2 醛固酮瘤(PA) 对于PA的筛查试验，目前较公认的生化指标是晨起立位醛固酮(ALD)与血管肾素活性(PRA)的比值。若此比值大于或等于30，需行进一步试验明确诊断。同时需注意测定上述比值前需停用β受体阻滞剂及二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂2周，螺内酯、依普利酮及利尿剂6周，以免影响测定结果的可靠性。目前有3项试验可明确诊断PA：(1)高钠试验：高钠饮食3 d(食盐量约12.8 g/d)，测量第3天24 h尿中的ALD、钠及肌酐水平，在尿钠大于200 mmol/d的前提下，尿ALD>33 nmol/d 可明确诊断；(2)盐水负荷试验：4 h内静滴生理盐水2 L后测定血浆ALD>277 pmol/L可明确诊断；(3)氟氢可的松抑制试验：连续4 d服用氟氢可的松，剂量为0.1 mg/6 h，同时服用食盐2 g/8 h，若第4天晨起10：00在低PRA的前提下，血浆ALD>166 pmol/L，则可明确诊断[19]。

2.3 轻度CS SCS与之鉴别诊断如下所述：(1)CSC好发于50岁以上，多见于男性；轻度CS好发于50岁以下，多见于女性；(2)CSC无典型的CS症状，为经影像学检查意外发现AI，进一步行激素评估后明确诊断；而轻度CS是基于轻度的CS症状，先行激素评估明确诊断，进一步行影响学检查定位，以垂体腺瘤多见；(3)CSC很少进展CS，术后有出现肾上腺皮质功能减退的风险，但概率相对较低；轻度CS多进展至CS，术后出现肾上腺皮质功减退的概率较高[20]。

3 SCS的并发症

SCS存在许多并发症，目前最常见的并发症为：糖脂代谢异常、骨质疏松及心血管疾病。

3.1 糖脂代谢异常 SCS中普遍存在糖代谢受损。与NA相比，SCS具有更高罹患2型糖尿病的概率[1]。糖皮质激素影响糖代谢的可能机制包括：糖皮质激素的糖异生作用、对组织糖代谢及胰岛素敏感性的影响、对胰岛β细胞分泌活性的影响[21]。同时有研究发现，SCS可通过影响脂代谢导致早期胰岛素分泌缺陷、增加胰岛素抵抗，从而影响糖代谢。Debono等[22]对125名AI行CT扫描显示，与NA比较，SCS患者具有明显的内脏脂肪堆积现象。事实上，SCS患者中普遍存在非酒精性脂肪肝病及脂代谢异常[23]。肾上腺切除术后糖脂代谢紊乱的改善可以间接证明，SCS可以促进糖脂代谢异常的进展[21]。

3.2 骨质疏松 Chiodini等[5]进行了一项AI患者中SCS(SH+)及非SCS(SH-)骨矿物质密度(BMD)、椎骨骨折及骨质情况的多中心回顾性研究。287名AI患者中有85名SH+，202名SH-，与194名非AI患者进行年龄、BMI及性别的匹配。研究结果表明，与SH-及非AI对照组相比，SH+腰椎及股骨颈的BMD更低、脊柱畸形评分(spinal deformity index,SDI)更高。校正年龄、BMD、绝经状态及性别后，SH+患者发生椎骨骨折的概率为7.27(P=0.000 1；95%CI为3.94～13.41)[8]。随后在2011年，Morelli等[11]进行了一项多中心前瞻性研究，评估SH+和SH-患者在其患病最初、12个月后及24个月后的SDI与椎骨骨折情况。结果表明，在校正年龄、BMD、绝经状态、性别及BMI后，SH+组SDI及椎骨骨折率随时间增高。已有基础研究发现，CS的骨再吸收率增加、成骨细胞活性降低，同时成熟成骨细胞复制、分化及成熟均受到抑制，且凋亡增加。CCAAT增强子结合蛋白β可影响间质祖细胞向成骨细胞分化，且成骨细胞分泌的骨保护素(OPG)可通过作用于其细胞膜上的NF-κB受体激活剂配体(RANK-L)，抑制NF-κB受体激活剂信号途径，从而减少破骨，大量皮质醇可促进RANK-L的表达，减弱OPG的作用，同时增加集落刺激因子-1的表达，此因子可刺激上述途径，诱导骨裂解发生。此外，研究表明，成骨细胞可表达11β羟类固醇脱氢酶1，此酶可将皮质醇活化，导致皮质醇局部作用增强[24]。最终致使BMD逐渐恶化，推测SCS对骨质疏松的影响亦可能是通过以上机制。

3.3 心血管疾病 Tauchmanova 等[25]对28名SCS进行随访发现，其中21%有心血管症状，64%有临床证据提示的心血管损害(心脏病症状、血管闭塞性疾病、颈动脉粥样硬化斑块或是心电图异常提示心脏功能受损)。2012年一项横断面研究第一次证明了SCS与心血管病变的相关性[26]。研究者根据1 mg DST的结果将348名AI分为无功能(<50 nmol/L)、中间表型(50～138 nmol/L)及SCS(>138 nmol/L)，3组心肌梗死的发生率呈递增性(2.9%、11.9%、26.3%)。2014年一项纵向回顾性研究[27]依据同样的标准，将198名AI分为上述3组，并进行了平均长达7.5年的随访(26个月至15年)，随访过程中有23名患者的病情恶化，由无功能型进展至中间表型，或是由中间表型进展至SCS。研究指出，与稳定的NA相比，稳定的中间表型或SCS的心血管事件发生率更高(6.7%vs.16.7%，P=0.04)。同时，与NA相比，中间表型或SCS的总体生存率更低(91.2%vs.57.0%，P=0.05)，且伴心血管疾病的生存率也较低(97.5%vs.78.4%，P=0.02)。SCS行肾上腺切除术后，心血管功能方面的改善也间接证明了两者的关系[28]。皮质醇对心血管系统的直接作用可能是影响血管平滑肌形态及功能[28]、改变血管内皮细胞及心肌细胞[29]。但以上机制尚需更多的基础研究证实。此外，皮质醇尚可通过损害糖脂代谢及增加腰围间接作用于心血管系统。

4 SCS的治疗

目前针对SCS的治疗有两种方案：手术治疗及药物治疗。

4.1 手术治疗 Libe等[30]对12名非手术SCS进行了平均长达25.5个月的随访，虽最终无患者进展至CS，但仍有部分生化指标有所恶化。另外一项研究表明，经1年随访有12.5%的非手术SCS患者进展至CS[31]。Toniato等[32]通过15年的随访研究评估了23名经手术的SCS，其中有67%的患者高血压得到了改善，63%的患者糖尿病得到了改善，50%的患者肥胖得到了改善及38%的患者血脂异常得到了改善。还有类似的研究表明，患者的糖代谢及体质量均在术后得到了改善[21]，重要的是，现在已经证明肾上腺切除术可以减少SCS患者的心血管风险[28]。大量研究表明，早期肾上腺切除术可以逆转这些潜在的并发症[32]，但有发生肾上腺皮质功能减退的风险，Di Dalmazi等[33]依据不同的诊断标准将248名SCS分为3组(DEX组：DST未被抑制，DEX+1组：DST未被抑制+HPA轴功能试验中1项异常，DEX+2组：DST未被抑制+HPA轴功能试验中2项异常)，并指出诊断标准越多间接反映SCS的HPA轴被抑制程度越严重，其皮质醇分泌增多的水平较高、病程较长，而术后发生肾上腺功能减退的概率越大，其发生率由DEX组的51.4%增长至DEX+1组的60.6%，最终至DEX+2组的91.3%，与CS组99.7%的发生率无显著差异，同时术后肾上腺功能恢复正常的时间长短也有赖于皮质醇分泌增多的水平。对于哪些患者需行手术治疗，国内外学者看法大致相同，国内有学者提出[34]，对于确诊SCS尤其是血浆ACTH水平较低和UFC水平升高者均应考虑手术治疗；对于具有正常血浆ACTH水平，且UFC正常的SCS若符合下列条件之一者也应考虑手术：(1)年龄小于60岁；(2)患有可能与CS有关的代谢疾病(如高血压、肥胖、糖尿病)；(3)具有骨质疏松的表现。国外研究也建议，年轻的SCS，或存在糖脂代谢紊乱、骨质疏松和/或心血管风险的SCS及近期发现的、难以控制的或逐渐恶化的SCS行手术治疗，并进行更高质量的前瞻性研究，了解手术治疗的利弊。

4.2 药物治疗 抑制下丘脑-垂体的ACTH合成和分泌、阻断肾上腺的受体、抑制肾上腺的糖皮质激素的合成和分泌，以及阻断外周糖皮质激素的效应等都可作为控制高皮质醇血症的有效选择。根据治疗靶点不同主要分为3大类：作用于下丘脑-垂体药物、作用于肾上腺药物及糖皮质激素受体抑制剂。

4.2.1 作用于下丘脑-垂体药物 帕瑞肽是一种选择性生长抑素类似物，与生长抑素受体SSTR2及SSTR5结合并激活，作用于垂体，减少CS患者ACTH分泌[35]。然而，对非ACTH依赖的皮质醇增多症无效。

4.2.2 作用于肾上腺药物 美替拉酮及LCI699均是11β羟化酶抑制剂，通过抑制11-脱氧皮质醇向皮质醇的转化，从而降低血浆皮质醇水平。然而，抑制皮质醇的合成后，将促进此途径甾体类化合物前体向其他甾体类化合物的合成转化，继而导致相关不良反应。比如11-脱氧皮质酮水平将升高，激活盐皮质激素受体导致血钾降低，加之LCI699潜在的醛固酮合酶抑制作用，血浆醛固酮水平将显著降低，从而加重低钾血症[36]。

4.2.3 糖皮质激素受体抑制剂 米非司酮作为有效的糖皮质激素受体拮抗剂，可以通过测定皮质醇活性的替代标志物(比如胰岛素敏感性)以明确其功效。一项研究表明，SCS经过4周米非司酮治疗后，胰岛素敏感性(使用HOMA-IR评估)、Matsuda指数和曲线下胰岛素面积及空腹胰岛素水平均有所改善，空腹血糖水平尚无改善，但也并未在基线上有增加[37]。此药物不良反应包括恶心、乏力及肌肉疼痛，较为罕见的是因糖皮质激素受体过度拮抗导致的肾上腺功能减退症。故若皮质醇被抑制到较低水平则必须同时补充一定量糖皮质激素以防皮质功能减退。因此经常性测定血尿皮质醇水平，并据此调节剂量是必要的。

5 展 望

综上所述，SCS并不少见。其无典型的CS临床表现，却存在轻度内源性皮质醇增多，其诊断主要依靠临床医师详细的问诊和仔细的体检，并结合影像学及激素水平评估，同时需与AI中其他病理类型及轻度CS相鉴别，但目前诊断标准仍不统一。近年来研究发现SCS与糖脂代谢异常、骨质疏松症及心血管疾病的发生有关。SCS主要治疗方法是手术治疗及药物治疗，但两种治疗方法的利弊及此疾病的长期预后尚有待进一步深入探讨。因其症状不典型，临床上也易忽视，大规模的临床及基础研究的实施迫在眉睫，统一的诊断金标准及个性化治疗方案的制定刻不容缓。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.10.040

国家自然科学基金资助项目(81270911,81070639,30771038)；国家临床重点专科建设项目资助[财社(2011)170号]。 作者简介：何琴(1989-)，医师，硕士，主要从事肾上腺意外瘤的研究。△

,E-mail： huacong_deng@163.com。

R586.9

A

1671-8348(2017)10-1412-05

2017-01-01

2017-02-23)