肠易激综合征磁共振脑影像学应用研究进展

李洁，丁建平

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是最常见的慢性功能性疼痛综合症之一，其特点是慢性腹痛或不适以及排便习惯的改变，但缺乏可解释症状的形态学和生化异常，目前对其病因及发病机制仍不十分清楚。此外，临床对IBS的诊断主要是基于罗马Ⅲ诊断标准，即从症状上做诊断，尚缺乏特异性诊断指标及临床疗效评价指标。随着现代生活节律的加快及社会压力的增高，IBS在我国的发病率逐年增加，严重影响了患者的生活质量。因而早期诊断及对临床治疗方案疗效的准确评定尤为重要。

已有研究从中枢与肠道互动的角度，把不同层面的因素整合起来，从更深的层次去揭示IBS的病因和发病机制。磁共振脑影像学成像技术可直接活体观测人脑微结构及活动，从本质上揭示脑结构、功能及疾病机制之间的关系，为在高级中枢神经系统层面深入探究IBS的发病机制提供有力的工具。越来越多的脑影像学研究证实，IBS患者存在脑组织微结构及功能的异常。在评价临床治疗(如针灸、安慰剂及抗抑郁治疗等)疗效的研究中，发现存在治疗前后相应脑区功能的改变。本文对磁共振脑影像学成像技术在IBS诊断及其治疗疗效评价中的应用进行综述，探讨相应脑区的改变及治疗方案对脑区的影响。

1 IBS的发病机制涉及脑-肠互动异常

近年来，随着神经功能胃肠病学的发展以及对肠神经系统结构和功能的深入研究，胃肠道系统、神经-免疫-内分泌网络与中枢神经系统之间不同层次的联系被纳入一个整体来考察，即脑肠轴学说。该学说提出肠道和中枢神经系统之间的双向沟通是基于神经、内分泌和神经免疫系统的。神经通路包括起源于脊髓背根神经节的传入纤维以及起源于脑干核团及脊髓背角的传出神经。其传入神经将内脏和躯体感觉投射到大脑的整合皮层区(如前后扣带回、岛叶及杏仁核皮层)，同时，大脑又通过传出神经作用于平滑肌及腺体来影响内脏感觉信号的传入。这种脑和肠道之间的双向环路，在功能和疾病上互为影响，使得IBS的病理改变体现在从脑到肠的各级水平上[1]。因此，探讨中枢神经系统对IBS肠道功能的调控机制，可更深入了解IBS内脏高敏感性形成的神经生物学机制，有助于发展可靠的临床特异性生物学诊断指标。

2 IBS 磁共振成像脑结构研究

2.1 高分辨率结构磁共振成像研究

高分辨率的结构磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)可对全脑体积、局部脑体积、体素水平指数区域内的脑灰/白质密度以及皮质厚度进行测量，测量的数据可进行组间横向比较及组内纵向的统计学分析。众多sMRI研究发现IBS与某些脑区灰质密度的改变有关[2-4]。

sMRI被越来越多地用于研究与疾病或基因相关的特征。IBS具有症状多样化、患者不均质性的特征。IBS患者常常合并抑郁、焦虑等心理障碍。众多研究对焦虑和抑郁因素进行控制后，涉及情感处理的某些脑区在IBS患者和正常人之间的差异不再显示，而前额叶和后顶叶皮质的差异仍然存在[2，5]。其中一项针对女性IBS的大样本研究报道，患者较多脑区存在灰质密度的改变，当焦虑抑郁症状作为协变量回归后，灰质密度减低脑区仅存在于顶后皮层、额中回及颞叶皮层，同时背外侧前额叶的灰质密度与病程呈负相关，但该结果仅存在于腹痛不明显的患者组[2]。这种重叠性和疾病特异性的脑结构分析结果与IBS和心境障碍的密切关系是一致的。Blankstein等[3]采用基于体素形态测量学(voxel-based morphemetry，VBM)和皮质厚度分析方法发现IBS患者存在岛叶和前扣带回皮质的萎缩，下丘脑灰质密度的增加，当年龄因素回归后发现，IBS患者疼痛持续时间与前岛叶的厚度呈正相关，疼痛程度与其背外侧前额叶的厚度呈负相关。IBS的发病率在女性中略高于男性，有研究发现女性患者在亚属前扣带皮层厚度较正常女性减低，中央前/后回皮层厚度增加。但不考虑性别分组时，患者皮层厚度未发现有差异性区域。进一步分析显示患者存在前/中/后岛叶及亚属前扣带皮层皮质厚度的改变，并与患者的临床特征(亚型、性别、病程及早年创伤病史等)相关[6]。Labus等[7]研究也发现IBS患者后岛叶皮质厚度的增加，并与病程呈正相关。近期一项针对亚洲女性IBS患者的研究显示，IBS组中所有重要的脑区(楔叶、前额叶皮层区，顶后皮层及岛叶)皮质厚度较对照组均减低，且与腹痛的严重程度及病程呈负相关[8]。

从以上研究可以看出，虽针对IBS的sMRI研究结果欠一致性，但存在较为一致的两个脑区改变，即前岛叶皮层皮质厚度的减少和中央后回皮质厚度/灰质体积的增高。脑结构的改变常与患者的变量(如性别、抑郁、焦虑、IBS亚型等)相关。较一致的结果有背外侧前额叶与疼痛严重程度及病程、岛叶与焦虑及IBS症状严重程度均呈负相关。

2.2 扩散张量成像研究

扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前唯一能有效观察和评价白质纤维束走行、完整性以及其属性状态的非侵入性检查方法。部分各向异性(fractional anisotropy，FA)是DTI的重要参数之一，能够反映白质纤维的完整性。有研究发现IBS患者在穹窿、外囊与右侧后岛叶交界区FA值的增高，与患者症状及个性特征存在相关性[9]。Ellingson等[10]研究发现IBS患者存在众多区域FA值的改变，同时发现男性患者症状严重程度与前扣带回、基底节、岛叶邻近白质的FA值呈负相关，但在女性患者中未发现存在相关性的区域。Irimia等[11]发现IBS患者和正常人在初级躯体感觉皮层中部分区域的FA值存在显著差异，并提出这些差异有望发展成IBS的特异性诊断指标。以上DTI的研究结果提示患者脑白质微观结构的改变导致了皮质和皮质下区域的联络紊乱，进而破坏了内源性疼痛调节的神经环路。

3 IBS MRI脑功能研究

3.1 磁共振波谱成像研究

磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是目前唯一可探测活体脑组织区域化学代谢产物的无损伤技术，能检测并量化脑内特异性代谢物的变化。Niddam等[12]运用1H-MRS探究IBS患者下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamuspituitary-adrenal，HPA)轴功能失调的中枢神经机制，发现患者存在左侧海马区谷氨酸复合物浓度的减低，并与焦虑情绪呈负相关，同时还显示该区域肌酐/氮-乙酰天门冬氨酸(ml/NAA)比例的升高。海马是对HPA轴起抑制反馈作用的一个重要脑区，该区谷氨酸能神经递质兴奋性减少和NAA水平的降低可导致HPA轴功能紊乱。IBS患者长期存在的高敏应激反应致使神经内分泌功能发生异常，也被认为与IBS的发病机制相关。

3.2 血氧水平依赖功能磁共振成像研究

血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)可无创地探测大脑神经元活动时局部血液氧合水平的变化，即BOLD信号的改变来观测大脑的神经活动。众多BOLD-fMRI相关研究已报道IBS患者存在任务态时大脑的诱发反应、静息态的自发活动和功能连接的异常。

3.2.1 IBS任务态fMRI研究

早期国内外学者就开始采用BOLD-fMRI来研究IBS动物模型及患者的内脏高敏感性的中枢机制，其中以直肠刺激任务的研究报道为主。近年来“疼痛矩阵”的概念被提出，即初级及刺激躯体感觉区、丘脑、岛叶、扣带皮层、后顶叶皮层、前额叶皮层以及杏仁核、基底节、海马及颞叶内一些相关的皮质区等，以上脑区及其内核团共同组成的复杂网络，参与疼痛、情感及认知等高级中枢活动的加工处理[13]。上述脑区对直肠刺激表现出极高的敏感性[14]。Larsson等[15]发现IBS患者在直肠扩张刺激下显示某些脑区的高激活，且在不同扩张刺激强度下激活的脑区也存在差异。此外，内脏敏感性正常的患者与正常人相比脑区激活形式无明显差异，而高敏感性患者则表现为左侧后岛叶、丘脑及前扣带回激活增强。Elsenbruch等[16]运用fMRI观察直肠刺激时女性IBS患者与正常人在不同的精神状态(紧张或放松)下脑部激活区域的差异，在放松状态下患者岛叶激活的程度减轻，推测可能与IBS患者的焦虑症状有关。以往研究较多针对女性IBS患者，Guleria等[17]发现男性患者较正常人在直肠扩张时岛叶、颞中回及左侧小脑半球激活增高。另外，腹泻型和便秘型患者存在情感动机控制、情绪感觉整合和对疼痛自主反应相关脑区的差异性激活。近期一项直肠扩张任务相关fMRI研究显示，内脏不适感发生的确定和不确定性使得IBS患者大脑对同等强度的直肠刺激加工出现差异化[18]。

IBS任务态fMRI研究除了采用直肠扩张刺激模式外，还有学者联合一些测试来进行研究。Aizawa等[19]联合威斯康星卡片分类测验提示患者在定势转换的误差反馈任务中存在腹外侧前额叶皮层、海马区激活减低，在后岛叶皮层激活增高。同时还发现腹外侧前额叶与辅助运动区间的连接减少。Labus等[20]采用负性面部表情视觉刺激任务fMRI来研究IBS患者的情绪相关认知加工模式，发现患者存在海马-杏仁核环路功能的失调，且脑区的激活存在明显的性别差异。

由于实验设计方案的多样性及患者个体差异，任务态fMRI研究结果欠一致性。但在直肠扩张任务相关的fMRI研究结果中，激活的脑区较一致的有前扣带回、中扣带回、杏仁核、前/后岛叶及前额叶皮层。影响研究结果的患者变量包括性别、抑郁、焦虑及肠道亚型等。

3.2.2 IBS静息态fMRI研究

静息状态功能磁共振成像(resting-state fMRI，rs-fMRI)可对静息状态下大脑神经元的功能活动进行宏观检测，同时对疾病相关的症状进行客观评价。其操作较简单方便，减少了主观因素(受试者的参与性等)与客观因素(任务难度等)的影响，结果较稳定可靠，有更好的临床应用价值。常用的rs-fMRI分析方法包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析法、低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)分析法和功能连接分析法等。(1) ReHo数据分析方法。ReHo是一种常用的rs-fMRI数据处理方法，通过对BOLD时间序列局部同步性的测量，来研究一个体素与周围体素的相似度，即神经血管耦合的特征。该方法现已广泛应用于精神类及功能性疾病的研究。曾少庆等[21]研究显示IBS患者存在前额叶局部脑区神经自发活动的异常，并与焦虑情绪存在显著相关性。Ke等[22]研究发现IBS患者静息态下中央后回、丘脑ReHo增高，而前扣带回及前额叶皮层ReHo值减低。进一步多元回归分析后发现临床指标(病程、疼痛强度等)和某些脑区的ReHo值明显相关。上述研究结果均提示相应脑功能区局部神经元同步性活动发生改变，而综合分析其异常集中在疼痛矩阵网络、内脏感觉及疼痛加工处理相关脑区。(2) ALFF数据分析方法。BOLD信号在低频段(0.01～0.08 Hz)的自发振荡活动被认为具有生理意义[23]。ALFF通过计算每个体素低频振幅的值来观察BOLD信号相对基线变化的幅度，可更加直观地反映脑神经元的自发活动。马晓芬等[24]运用fMRI及ALFF分析方法发现IBS患者初级和次级躯体感觉皮质区域存在异常的自发活动，反映出其脑功能失调的病理变化。Hong等[25]研究报道女性IBS患者和女性健康者与男性研究者对比，在杏仁核和海马区更大程度地偏向高频率分布，而较男性患者和正常女性相比，女性IBS患者在岛叶的频率分布偏向高频，但在感觉运动皮层的频率分布更大程度地偏向低频。Qi等[26]的研究同样发现IBS患者静息状态下较多脑区存在ALFF值的改变，大部分位于默认网络(default mode network，DMN)内，其之间功能连接也存在异常。同时提出前扣带回活动的减低可能与其高水平的焦虑、抑郁有关。

3.3 脑功能网络研究

目前，对IBS脑网络功能研究集中在DMN、突显/执行控制网络、注意网络及情绪调控网络上。DMN是引起研究者最广泛关注的网络之一。该网络主要维持人脑在静息状态下的记忆、注意及认知功能，包括前额叶内侧、前后扣带及双侧顶下叶等脑区。既往研究结果表明，IBS患者反复的内脏疼痛导致DMN功能连接异常[14，27-28]。突显/执行控制网络与认知加工、注意执行、情绪感知、躯体感觉及疼觉功能相关。Gupta等[29]研究显示IBS患者突显/执行控制网络的改变与早期不良生活事件相关，男女患者表现大致相同，但男性患者额外还显示小脑网络相关的改变。注意网络是人脑的重要高级功能网络。IBS患者对自身胃肠症状的过分关注进一步加剧了内脏高敏感性，因此有研究针对IBS患者的注意网络研究发现，该网络功能的紊乱可能是其症状相关焦虑、高度警觉及内脏高敏性发生的基础[30]。情绪调控网络的研究主要集中在边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路，即情感唤醒回路。该环路的核心主要由杏仁核和亚属前扣带回皮层构成。与健康正常人相比，IBS患者表现出了情绪唤醒回路的上调，推测该环路中5-HT能的改变可能在IBS患者内脏高敏感性的中枢神经调节中起了重要作用[31]。近期一项研究也证实了IBS患者的内脏高敏感性与突显网络、感觉运动及DMN功能连接的异常相关[32]。

4 fMRI在IBS患者治疗中的研究

安慰剂对功能性肠道疾病的治疗有一定的疗效，其对大脑的影响与活性药剂类似[33]。Lee等[34]发现服用安慰剂后，在直肠扩张刺激时，患者较正常人在岛叶、中扣带回、腹外侧前额叶及楔前叶显示更高的激活。同时患者左侧腹外侧前额叶/岛叶的激活与焦虑呈负相关，可能对其疗效有一定的预测性。Schmid等[35]通过fMRI观察安慰剂的镇痛作用，提示IBS患者较溃疡性结肠炎患者及正常人在疼痛抑制方面存在明显的缺陷，且一定程度上是由抑郁所引起的。抗抑郁药物常被用于慢性疼痛性疾病的治疗，且较安慰剂疗效更好。Morgan等[36]研究初步证实了抗抑郁药可降低直肠刺激时IBS患者大脑皮层的激活，特别是前扣带回和左后顶叶皮层区域，这部分皮质与情感和认知功能相关。Labus等[37]对女性IBS患者和女性健康者分别给予肾上腺皮质激素释放因子受体1拮抗剂或安慰剂，结果显示拮抗剂使得患者和健康者丘脑的活性显著减轻，但患者显示更多脑区(内侧前额叶皮质、脑桥、海马和前岛叶)更强的活性抑制。在一项安慰剂对照研究中，发现服用益生菌后，IBS患者抑郁症状和生活质量的改善与边缘系统活性降低有关[38]。

Lowén等[39]研究结果显示催眠疗法和教育干预疗法均可使IBS症状减轻，但接受催眠疗法的患者在后岛叶区存在BOLD信号的显著衰减，而接受教育干预疗法的患者在前额皮层区BOLD信号衰减，同时发现治疗后IBS患者异常的内脏信号处理过程正常化。Zhu等[40]发现艾灸可改善IBS患者的症状和生活质量，同时可降低直肠的敏感性，表现为直肠扩张引起的前额叶及前扣带回皮层的激活在艾灸治疗后消失。

综上所述，脑影像学磁共振成像为探索IBS患者潜在的神经生理学机制提供了新的方法，研究患者神经递质浓度、脑微结构和功能，以及内脏疼痛相关网络是理解IBS病理生理学的重要途径。同时与炎症性肠病和心理障碍的人群进行比较研究，以助于进一步揭示IBS的发病机制。更有意义的是，脑影像学成像为评估不同治疗方法(药物、认知行为疗法、催眠等)对中枢神经系统的影响提供了较为客观的证据，可成为评估开发新药和非药物疗法的一个重要手段。目前针对IBS患者不同亚型的综合研究报道较少，已有研究的结果是共有的还是存在亚型的特有性仍不清楚。今后的研究方向应联合评估脑肠轴的外周及中枢方面，例如将脑成像与肠道内分泌功能、个体微生物组等方面相结合，以更好地探索中枢层面的改变与肠内环境的关系，同时进行扩大样本量、提高样本一致性并进行多模态研究以相互验证，对IBS患者的诊断及治疗有重要的意义。

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