Th17/Treg细胞失衡与乙肝病毒感染相关性肝病的关系

刘娇，王川林，古雪，梅怡晗，李铃，朱其荣

(1.川北医学院附属医院感染科，四川 南充 637000；2.首都医科大学，北京 100069)

Th17/Treg细胞失衡与乙肝病毒感染相关性肝病的关系

刘娇1，王川林1，古雪1，梅怡晗2，李铃1，朱其荣1

(1.川北医学院附属医院感染科，四川 南充 637000；2.首都医科大学，北京 100069)

HBV感染相关性肝病是我国乃至全世界的一种常见性传染性疾病、发病率高、病程长、预后差，目前乙肝相关性肝病发病机制并不完全明确，HBV持续感染与机体免疫应答紧密相关，同时HBV的持续感染是引起宿主免疫调节紊乱，导致不能有效清除病毒、病情迁延不愈的原因之一，加之Th17/Treg细胞失衡可能参与了乙肝相关性肝病异常免疫反应，从而导致乙肝相关性肝病炎症慢性化、肝组织纤维化、肝硬化和癌变的形成。本文就 Th17/Treg 细胞失衡与乙肝相关性肝病的相互关系进行了综述和展望。

辅助性 Th17 细胞(Th17)；调节性T细胞(Treg)；乙型肝炎；动态平衡

HBV感染是一种严重影响人类健康的全球性疾病，乙肝相关性肝病的肝组织炎症持续与反复是导致慢性化、肝组织纤维化、肝硬化或原发性肝癌发生的主要原因。HBV感染机体后并不直接导致肝细胞病变，其引起的免疫反应是肝细胞损伤及炎症发生的主要原因。乙肝相关性肝病的发生、发展及临床转归与Th17/Treg细胞失衡关系紧密，影响着对HBV相应抗原的不同反应和临床转归。

1 Th17/Treg细胞的生物特性

1.1 Th17细胞的生物特性

CD4+T淋巴细胞功能复杂多样，根据细胞功能差异，将CD4+T细胞分为Th1、Th2、Th17 细胞和Treg细胞，由初始CD4+T细胞分化而成，通过分泌细胞因子来相互影响对方细胞的分化与增殖。2005年首先在小鼠体内发现Th17细胞，以分泌细胞因子IL-17为特征，Th17细胞表面效应分子主要有IL-17,IL-23受体，视磺酸相关孤独核受体(RORγt)等[1]，Th17细胞通过分泌多种细胞因子发挥免疫调控作用[2]。对于Th17细胞的作用机理，一般认为Th17细胞分泌的特异性细胞因子IL-17是一种重要的炎症介质，是诱导、参与、促进肝组织炎症、炎症慢性化及纤维化的重要细胞因子[3]。另外它还可以通过诱导其他炎症细胞因子如IL-6，TNF-α以及趋化因子MCP-1等来表达，介导炎症细胞组织浸润及损伤，同时发现IL-17也参与了中性粒细胞、树突细胞细胞的增殖、成熟及募集过程，促进多种炎性因子释放；影响淋巴细胞功能，促进淋巴细胞发生、发育与成熟，影响抗体生成[4]。在HBV感染过程中，高洪元等认为肝内Th17细胞具有双重性，即有清除病原体HBV和对肝细胞损伤作用，又有在乙肝相关性肝病发病过程中的促炎作用，进而诱导和促进HBV感染引起肝组织炎症[5]。

1.2 Treg细胞的生物特性

1995年日本学者发现了Treg 细胞，目前普遍认为 Treg 细胞的来源有两种，一是天然调节性T淋巴细胞(CD4+CD25+Treg细胞，nTreg)，特征性标记物为CD4+CD25+Foxp3+，是参与nTreg细胞分化、发育的关键性细胞因子，在维持自身免疫耐受和稳定中发挥作用[6]；二是诱导调节性T淋巴细胞(induced regulatory Tcell，iTreg)的分化，是由非Treg细胞转化而来，TGF-β是Treg 细胞分化、功能稳定的关键细胞因子，诱导初始T细胞向Treg 细胞转化。Treg细胞本身具有两大特点: 即免疫无能和免疫抑制，其发生机制可能是通过细胞接触、细胞因子依赖、抑制靶细胞代谢方式来实现[7]。Treg 细胞不仅抑制自身CD4+和CD8+T淋巴细胞的活化、转化、增殖及细胞因子的分泌，对效应T淋巴细胞也具有抑制作用,在HBV特异性免疫应答中起调控作用，在肝组织内的Treg细胞能够直接抑制抗病毒效应T细胞和分泌抗炎细胞因子，如IL-10或 TGF-β来清除靶细胞，通过抑制CD8+T细胞功能来调节免疫反应强度而保护肝细胞，但同时对机体内病原体HBV的清除能力下降明显，从而导致乙肝相关性肝病慢性化的发生[8]。

2 Th17/Treg细胞的相互关系

Th17/Treg细胞间分化具有相互抑制和功能负性调节作用，在机体内存在相互制约与促进平衡关系，二者平衡与失调是许多炎症发生的关键因素，调控Th17/Treg细胞平衡的主要细胞因子是以TGF-β和IL-6等为代表来实现[9]。Th17/Treg细胞在维持机体免疫中有着不可替代的作用，对Th17/Treg细胞平衡状态的研究，有利于正确评价患者的免疫反应状态，选择适当时机针对不同免疫状态实施有效的免疫调节措施成为临床治疗的必要选择，Th17/Treg细胞表面的大部分表面标志物基本相同，Th17细胞的促炎作用较为显著, Treg细胞则体现出抗炎功能，调控二者平衡有利于调控疾病的发生、发展与转归。

2.1 Th17/Treg细胞的相互抑制

Th17/Treg细胞分化均依赖于细胞因子TGF-β的启动与激活,诱导初始CD4+T细胞分化成具有抑制炎症反应的Treg细胞；同时在TGF-β、IL-6共同作用下，诱导、激活初始CD4+T转化为具有诱导与促进炎症反应的Th17细胞。有学者认为，Th17细胞主要通过产生细胞因子诱导、促进炎症反应来体现基本功能，Treg细胞则具有免疫与炎症反应抑制功能，二者具有相互制约作用。 Laurence等[10]研究结果表明细胞因子IL-2 有径抑制Th17细胞分化作用，同时具有促进Treg细胞分化与增殖功能；另一方面Treg 细胞通过产生IFN-γ和IL-2来抑制Th17细胞分化。另外通过细胞因子TGF-β等来调节Treg细胞与Th17细间的相互转化与抑制，即在免疫平衡或健康状态时，通过产生TGF-β来促进Treg细胞分化。

2.2 Th17/Treg细胞的协同作用

Voo等[11]从流式细胞分离中发现外周血分离出来的Treg 细胞可以分泌出细胞因子IL-17，提示Treg细胞不但可以抑制机体的免疫反应，可能也参与了Th17细胞主导的诱导与促炎症反应，同时与Th17细胞发挥着协同作用。又有学者研究发现Th17细胞能分泌细胞因子IL-21，并干扰FoxP3的表达，导致Treg细胞的发生与增殖受到抑制，间接促进Th17的发育与增殖。因此，在IL-6、TGF-β共同协作作用下促进成熟T淋巴细胞向Thl7细胞分化并诱导、促进炎症反应的发生，提示Th17/Treg 细胞失衡可能是许多炎症反应的启动与发展因素。在有感染状态时，细胞因子IL-6 等可促进Th17细胞诱导炎症反应，进而阻止TGF-β的产生，出现低水平表达，达到抑制Treg细胞增生的目的。由此作者认为，Th17/Treg细胞的平衡状态与细胞因子TGF-β和IL-6的存在和表达水平密切相关。

2.3 Th17/Treg细胞的相互转换

Th17/Treg细胞间功能调节与转换是通过各自产生的细胞因子来完成的，Treg细胞具有抗炎性作用和维持自身免疫耐受功能，Th17细胞则介导、促进炎性反应发生与发展。在机体免疫平衡状态下,TGF-β诱导并促使Treg细胞发挥抑制炎症作用。Th17/Treg细胞间的相互制约与平衡同时又促进了相互间的转换, 在Treg细胞减少或缺失时会促进Th17细胞过度增殖, 诱导相关疾病的发生；但细胞因子TGF-β的产生可使成熟T细胞向Treg细胞转化，从而又防止了疾病的发生[12]。研究发现，初始T细胞在TGF-β的作用下产生表达出Foxp3，诱导Treg细胞产生。IL-6、IL-21等炎性因子的诱导作用下，抑制TGF-β产生，进而阻止Treg细胞的活化与增生，诱导与促进T细胞向Th17细胞分化和增殖，即促进Treg 细胞向Th17细胞转换，这种通过Th17/Treg细胞间的相互转换，调控了炎症反应的发生。

3 Th17/Treg细胞失衡与乙肝相关性肝病的关系

3.1 Th17/Treg细胞失衡与乙型肝炎的相互关系

Th17细胞及其相关细胞因子是目前讨论与乙肝相关性肝炎关系的热点之一。部分学者认为，Th17细胞在乙肝相关性肝炎发病中起着诱导、发生与发展的作用，导致肝组织损伤，并与其慢性化紧密相关。研究显示，乙肝相关性肝炎重度的患者，其外周血Th17细胞频率明显较乙肝相关性肝炎轻度或健康人群高，显示Th17细胞频率高低与肝损程度呈正相关系，同时发现在肝组织旁Th17细胞聚集增多且细胞频率高低与肝组织炎症程度呈正相关系。苏智军等[13]对不同程度乙肝相关性肝炎患者及正常人对照的外周血Th17/Treg细胞及其相关细胞因子研究显示：Treg细胞频率随着病情进展明显增高，显示免疫抑制或抑制炎症反应能力加强，从而对病原体清除、免疫损伤抑制作用增强。

国内许多研究显示乙肝相关性肝炎患者外周血Th17/Treg细胞失衡，可能导致诱导炎症因子IL-6、TGF-α、趋化因子等表现出高表水平达，导致中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞浸润，进而引起乙肝相关性肝炎患者免疫反应，肝组织炎症的持续发生。在乙肝相关性肝炎患者出现轻度肝功能异常或健康携带者时，Treg 细胞出现高频率表达，这可能是Treg细胞需要阻止肝组织炎症所致；另一方面Treg细胞抑制亢进的免疫炎症反应的同时导致对HBV的清除能力下降，可能是HBV感染后慢性炎症形成的又一原因。另外乙肝相关性肝炎患者外周血Treg 细胞比例增高，乙肝相关性肝炎患者外周血中Treg 细胞的增多可能会导致机体对病毒的免疫反应的不完全应答,是导致HBV感染慢性化发生的又一原因[14]。

3.2 Th17/Treg细胞失衡与肝组织纤维化的相互关系

Th17/Treg细胞失衡对于HBV所致肝组织纤维化的形成是一个慢性炎症演变过程，有研究结果显示，Th17/Treg细胞失衡是否影响肝组织纤维化与慢性乙型肝炎患者外周血Th17/Treg细胞的数量及失衡状态相关，一般来讲外周血Th17/Treg细胞失衡程度与肝组织炎症程度和肝组织纤维化的进展呈正相关系。Sun等[15]通过大鼠四氯化碳肝组织纤维化造模发现大鼠出现肝组织纤维化时，Th17/Treg细胞的比值显著升高，显示Th17/Treg细胞失衡状态与大鼠肝组织纤维化存在一定相关性；肝星状细胞是诱导肝组织纤维化发生、发展及纤维化程度的重要细胞，有作者通过Th17/Treg细胞分别与肝星状细胞体外培养发现，Th17细胞可诱导、激活、促进肝星状细胞活化与增生，Treg细胞抑制肝星状细胞的活化与增生，这显示，Th17/Treg细胞失衡与导致HBV相关性肝组织纤维化的肝星状细胞的活化密切有关。另外慢性乙型肝炎患者外周血的CD4+T淋巴细胞能促进肝星状细胞增殖与活化，表明Th17/Treg失衡可能通过增加肝组织的慢性炎症与肝星状细胞的增殖与活化来影响HBV相关性肝组织纤维化的进展[16]，因此，Th17/Treg细胞失衡与HBV相关性肝组织纤维化发展紧密相关，并可作为乙肝相关性肝病肝组织纤维化进展、程度和预后评判的参考指标之一[17]。

3.3 Th17/Treg细胞失衡与乙肝相关性肝衰竭的关系

乙肝相关性肝衰竭是由HBV为启动因子诱发肝细胞功能严重障碍，继之出现凝血功能障碍、皮肤严重黄染等为主的临床症候群，病死率极高，发病机制复杂且尚不完全清楚，多数学者认为与机体免疫应答状况相关。也有学者认为乙肝相关性肝病早期Th17细胞有清除HBV，延缓感染慢性化的作用，随着Th17细胞数量增加、其分泌的细胞因子导致肝组织损害严重，并发展为乙肝相关性肝衰竭。林纲等[18]研究显示，乙肝相关肝衰竭患者外周血Th17细胞频率较健康组或慢性乙型肝炎轻度组显著增高，肝衰竭患者外周血升高更为明显，但其外周血Treg 细胞频率较健康组及慢性乙型肝炎组下降明显，在肝衰竭患者下降更为显著，Treg细胞频率较Th17 细胞频率比较呈负相关，结果表明Th17/Treg失衡与肝衰竭发生关系紧密。刘光亮等[19]研究发现Treg细胞在肝衰竭组外周血中的表达也高于慢性乙型肝炎和健康对照组，且与HBVDNA载量呈正相关系。也有研究显示，肝衰竭患者外周血Treg 细胞数量过低，CD8+T细胞激活、增值失控，导致CD8+T细胞反应亢进，进而引起肝细胞大量坏死或肝衰竭的发生，还有研究显示，恢复失衡的Th17/Treg细胞比例能够延缓HBV相关肝衰竭的发展[20]，总之，Th17/Treg 细胞失衡与HBV相关肝衰竭的发生、发展及预后存在一定的相关性。

3.4 Th17/Treg细胞失衡与乙肝肝硬化的关系

乙肝相关性肝硬化的发生与肝组织内肝星状细胞的过度增生导致分泌到细胞外基质堆积过剩进而引起大量肝纤维组织增生等密切相关，Treg 细胞可通过其分泌TGF-β与肝星状细胞发生直接联系。汇管区肝星状细胞高表达频率与Ⅳ型胶原纤维等肝纤维化指标的高表达水平呈现出正相对等关系；肝星状细胞诱导TGF-β、TNF-α的产生并出现高水平表达而导致肝组织纤维化的发生；另外研究发现抑制自然杀伤细胞对肝星状细胞的清除可阻止肝纤维化的发生或纤维化程度的减弱，这显示Th17/Treg细胞失衡可通过炎性细胞因子平衡与调节来诱导或阻止肝组织炎症或肝硬化的发生[21]。苏兰等[22]研究发现部分Treg细胞具有分泌IL-17功能，提示Treg细胞在具有机体免疫抑制功能，也同时参与Th17细胞的促进炎症反应。许多学者对于 Th17/Treg 细胞失衡在其发病机制的作用关注度较高，Rong等[23]通过对乙肝肝硬化患者外周血和健康人外周血的Th17/Treg细胞研究发现，患者外周血出现Th17细胞的高表达频率和对应细胞因子的高表达水平，而Treg细胞频率则表现出低水平表达，提示Th17/Treg细胞失衡与乙肝相关性肝硬化关系密切。

3.5 Th17/Treg细胞失衡与肝癌的关系

HBV相关性肝癌多以肝组织慢性炎症持续存在或反复发作为基础的严重性疾病。肝组织慢性炎症、Th17/Treg细胞失衡在肝组织纤维化或肝硬化发生中明显存在，Th17/Treg细胞失衡与肝细胞癌变可能有着密切关系。有研究显示Th17细胞为人类多种肿瘤发生与存在的高表达因子，在肝癌旁组织中发现IL-17T细胞的高表达，与肝微血管密度及增生呈正相关系，是肝癌发生的独立危险因素。研究发现肝癌早期患者外周血Th17细胞数量较肿瘤组织少，而晚期患者中IL-17T细胞表达增多，这与诱导Th17细胞随着新生血管生成和肿瘤转移而相关，外周血的Th17细胞由此起到促炎性反应作用[24]。Gao等[25]研究发现肝脏肿瘤组织中Treg 浸润增多，同时外周血Treg细胞比例也增多, 且与肝癌肿块大小呈正相关。Ormandy 等[26]研究显示肝癌患者外周血Treg 细胞数量明显增多，这可能是Treg 细胞抑制肝癌特异性T细胞的免疫反应并促进肝癌的生长，在乙肝相关性肝癌微环境中Treg数量与肝癌的发生、发展及预后关系密切。为此作者认为，乙肝相关性肝病患者在外周血Th17/Treg细胞失衡状态环境下可发生持续或反复性炎症，相互间转换并趋向肿瘤发生的微环境改变，最终导致肝癌发生或受到抑制，其抗/促肿瘤作用或依赖Th17/Treg细胞失衡及其相对应的细胞因子来在乙肝相关性肝癌的微环境发生诱导或促进作用。

4 展望

Th17/Treg细胞平衡在乙肝相关性肝病患者中起到免疫调节和维持着机体内环境相对稳定的作用，不仅诱导有效免疫应答，清除机体病原体，还要防止对组织器官损伤而维持正常功能。动物模型及人外周血水平Th17/Treg细胞失衡性研究是目前主要研究对象与方式，在对人体肝脏组织内的研究较少，特别是Th17/Treg细胞失衡对乙肝相关性肝病在发病机制及临床转归影响的研究较少；Th17/Treg细胞失衡在多种肝脏疾病患者中有着比健康人更明显的变化，这种现象是疾病发展的内在结果还是偶然现象值得探究；另外，Th17/Treg细胞失衡在乙肝相关性肝病乃至向肝细胞癌变发展过程中是否有着内在联系，可否可作为乙肝相关性肝病向肝癌转变的一个观察指标需要进一步验证；再有抗病毒治疗前后Th17/Treg细胞平衡状态及其对疾病的预后是否可作为预知性判断指标有待进一步求证，为此作者认为研究Th17/Treg细胞失衡状态对乙肝相关性肝病的发生、发展研究具有一定的相关性，深入研究与乙肝相关性肝病的关系具有明显的现实意义。

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(学术编辑：梅小平)

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Correlation relationship between imbalance of Th17/Treg cells and hepatitis b virus infection liver disease

LIU Jiao1,WANG Chuan-lin1,GU Xue1,MEI Yi-han2,LI Ling1,ZHU Qi-rong1

(1.DepartmentofInfection,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan;2.CapitalUniversityofMedicalSciences,Beijing100069,China)

HBV infection associated liver disease is a common infectious disease of our country and the world,high incidence and long course of the disease,with poor prognosis,correlation current hepatitis B liver disease pathogenesis is not fully clear,HBV persistent infection is closely related to the body’s immune response,at the same time, HBV persistent infection is caused by host immune adjustment disorder,cause can’t effectively remove viruses, may increase is not one of the reasons,and imbalance of Th17/Treg cells may participate in the abnormal immune response to hepatitis B associated liver disease,leading to liver inflammation,chronic hepatitis B correlation,the formation of liver fibrosis and liver cirrhosis and cancer. In this paper,the imbalance of Th17/Treg cells correlated with hepatitis B liver disease relationship is reviewed and prospected.

Auxiliary Th17 cells (Th17);Regulatory T cells (Treg); Hepatitis B;Dynamic balance

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.03.045

四川省教育厅课题(172B0176)

2016-09-19

刘娇(1991-)女，硕士研究生。E-mail：317528738@qq.com

朱其荣，E-mail：763110739@qq.com

时间：2017-6-21 18∶11 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170621.1811.090.html

1005-3697(2017)03-0479-04

R512.6

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