普米克令舒吸入联合阿斯美治疗感染后咳嗽的效果

韩娟

[摘要] 目的 研究普米克令舒吸入联合阿斯美治疗感染后咳嗽的效果。 方法 选择2015年8月～2016年8月在成都市第二人民医院诊断为感染后咳嗽患者80例，采用随机数字表法将其分为A组和B组，每组40例。A组给予雾化吸入普米克令舒+口服阿斯美，B组给予口服阿斯美，疗程均为7 d。观察和分析两组治疗前后咳嗽症状评分、有效率、生活质量评分及不良反应。 结果 两组治疗后咳嗽评分均明显低于治疗前（P < 0.05），且A组治疗后咳嗽评分显著低于B组（P < 0.05）。A组总有效率（92.5%）明显高于B组（70.0%），差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后中文版莱塞斯特咳嗽生命质量问卷（LCQ）评分均明显高于治疗前（P < 0.05），且A组治疗后中文版LCQ评分显著高于B组（P < 0.05）。两组均无严重不良反应发生。 结论 普米克令舒吸入联合阿斯美口服有协同治疗感染后咳嗽的作用，疗效显著，且不良反应轻微，能明显改善患者生活质量，可安全有效地应用于临床。

[关键词] 普米克令舒；阿斯美；感染后咳嗽

[中图分类号] R56 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）01（c）-0152-04

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effect of inhalation of Pulmicort respules combined with Asmeton in the treatment of post-infectious cough. Methods Eighty patients diagnosed as post-infectious cough in the Second People's Hospital of Chengdu from August 2015 to August 2016 were selected and divided into group A and group B according to the random number table， with 40 cases in each group. The group A was given inhalation of Pulmicort respules combined with oral Asmeton， the group B was given oral Asmeton， the course of the two groups was both 7 d. The cough symptoms scores， effective rates， scores of quality of life and side effects of the two groups before and after treatment were observed and analyzed. Results After treatment， the cough scores in the two groups were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， and the cough score after treatment in group A was lower than that in group B （P < 0.05）. After treatment， the total effective rate in group A （92.5%） was higher than that in group B （70.0%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the scores of Leicester cough questionnaire （LCQ） of Chinese version in the two groups were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）， and the score of LCQ of Chinese version in group A was higher than that in group B （P < 0.05）. Both groups had no side effects. Conclusion Inhalation of Pulmicort respules combined with oral Asmeton has synergy effects for post-infectious cough， the effects are significant， and the side effects are light， which can significantly improve the quality of life， and can be applied in clinic safely and effectively.

[Key words] Pulmicort respules； Asmeton； Post-infectious cough

持續3～8周的亚急性咳嗽是患者就诊呼吸科的常见症状，据文献报道，40%～50%的亚急性咳嗽由感染后咳嗽导致[1]。感染后咳嗽通常继发于急性呼吸道感染，当发热、咽痛、流涕等急性期感染症状控制后，仍有刺激性干咳，或伴有少量白黏痰，严重的甚至影响患者的日常生活和工作。临床上常使用抗组胺药及镇咳药，但仍有部分患者疗效欠佳。为进一步摸索更有效的治疗方法，本研究采用普米克令舒雾化吸入联合阿斯美口服治疗感染后咳嗽，取得了满意的临床效果，现总结报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年8月～2016年8月在成都市第二人民医院诊断为感染后咳嗽的住院患者共80例，其中男42例，女38例，年龄18～60岁。采用随机数字表法将入选患者分为A组和B组，每组40例。两组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入标准

①持续咳嗽3～8周，咳嗽症状积分≥2分。②之前有急性呼吸道感染症状，入院时感染已基本控制。③血常规和血小板压积（PCT）正常，胸部CT未见明显异常。④肺通气功能正常，支气管激发试验阴性、呼出气一氧化氮浓度（FENO）检测阴性。

1.3 排除标准

①有发热、脓痰、血象及PCT升高。②其他导致亚急性和慢性咳嗽的疾病，如咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、胃食管反流、慢性支气管炎、嗜酸粒细胞性支气管炎、支气管扩张症、肺结核等。③合并心、肝、肾功能不全。④妊娠及产褥期妇女。⑤近2个月服用过血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类降压药。

1.4 方法

A组给予普米克令舒（阿斯利康公司，产品批号：1030301079），每次1 mg∶2 mL雾化吸入，bid，用药后漱口，同时联用阿斯美（第一三共制药有限公司，产品批号：D14200000119，复方制剂，每粒包含盐酸甲氧那明12.5 mg、那可丁7 mg、氨茶碱25 mg、马来酸氯苯那敏2 mg）口服，2粒/次，tid。B组给予阿斯美口服，2粒/次，tid。两组疗程均为7 d。

1.5 观察指标

1.5.1 咳嗽症状评分 分别对患者的日间和夜间咳嗽症状进行评分，量化标准依据我国《咳嗽的诊断与治疗指南（2009版）》[2]推荐的咳嗽症状积分表，患者的咳嗽症状评分为日间症状积分与夜间症状积分之和。

1.5.2 有效率 临床疗效判定标准如下，痊愈：治疗后咳嗽消失，积分為0分；显效：治疗后咳嗽明显缓解，积分减少≥2分；进步：治疗后咳嗽稍有减轻，积分减少1分；无效：治疗后咳嗽无缓解甚至加重，积分无减少甚至增加。痊愈和显效均判定为有效。有效率=（痊愈+显效）/总例数×100%。

1.5.3 生活质量评分 采用中文版莱塞斯特咳嗽生命质量问卷（LCQ），该量表由19个项目组成，每项分值为l～7分，涉及躯体、心理和社会三个区域，区域得分=区域各项问题总分/问题数（分值1～7分），总分=三个区域得分之和（分值3～21分）[3]。分值越低，表示咳嗽对患者生活质量的影响越大。

1.5.4 不良反应 不良反应包括口干、胃肠道反应、心悸、嗜睡等。

1.6 统计学方法

应用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组咳嗽症状评分及临床疗效比较

两组治疗后咳嗽评分均明显低于治疗前（P < 0.05），且A组治疗后的咳嗽评分明显低于B组（P < 0.05），见表2。A组有效率为92.5%，B组有效率为70.0%，A组明显高于B组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。

2.2 两组治疗前后LCQ问卷总分比较

两组治疗后中文版LCQ调查问卷评分均明显高于治疗前（P < 0.05），且A组治疗后中文版LCQ评分明显高于B组（P < 0.05）。见表4。

2.3 不良反应

两组共有15例（18.75%）发生不良反应。A组不良反应共7例（17.5%），其中口干4例（10.0%）、胃肠道反应2例（5.0%）、心悸1例（2.5%）；B组不良反应共8例（20.0%），其中胃肠道反应 3例（7.5%）、口干2例（5.0%）、心悸2例（5.0%）、嗜睡1例（2.5%）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。以上不良反应程度较轻，未处理，自行缓解。

3 讨论

感染后咳嗽主要是由呼吸道病毒（包括鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒等）感染所致，多出现于感冒后，故又称为感冒后咳嗽[4-5]，其发生机制尚未完全清楚。目前认为呼吸道病原体感染导致的上/下呼吸道上皮损伤是直接诱因，损伤后的呼吸道上皮细胞会分泌大量过氧自由基，诱发气道炎症[6-8]。气道炎症刺激感觉神经末梢分泌释放内源性炎性介质和神经肽，直接刺激咳嗽感受器，激活咳嗽受体，诱导其敏感性；同时增加血管通透性，血浆外渗出，气管黏膜水肿，间接激活咳嗽感受器，使得咳嗽受体的高敏性增加[9]。此外，气道炎症常常增高气道反应性，加重咳嗽症状。有研究表明，呼吸道感染诱发的气道高反应性可持续6～8周[10]，导致咳嗽症状持续迁延。有研究报道，由呼吸道病毒感染诱发的气道高反应性是可逆性的，但恢复正常最长需7周[11]。因此，气道炎症诱发短暂可逆的气道高反应性及咳嗽受体敏感性增高是感染后咳嗽的重要发生机制。另外，β肾上腺素能受体功能下降也是感染后咳嗽发生的机制之一。人的呼吸道平滑肌有β肾上腺素能受体，且广泛分布在肺内，呼吸道病毒感染可导致气道平滑肌对β受体激动剂的反应性降低。有实验证明，受呼吸道病毒感染的小鼠的肺泡膜对β受体刺激的反应性明显降低[12]；病毒还能影响β受体密度的分布，抑制肾上腺素能受体功能，诱发咳嗽[13]；同时病毒还能通过抑制腺苷酸环化酶活性及β受体与腺苷酸环化酶偶联的跨膜转运，降低肾上腺素能受体功能[14-15]。

由于感染后咳嗽继发于呼吸道急性感染症状消失后，与感染的病毒或细菌无直接关系，因此，使用抗生素或抗病毒药物无效，且滥用广谱抗菌素可诱导细菌耐药，造成二重感染、肠道菌群失调及损害人体脏器等不利作用。感染后咳嗽目前尚无特效的治疗措施。大部分感染后咳嗽多能自行缓解，若症状明显，可予抗组胺药和镇咳药对症治疗，但仍有部分患者治疗效果差，咳嗽顽固。本研究中80例患者就诊前都已经过抗感染、祛痰及止咳等常规治疗，但咳嗽无明显改善甚至加重因而住院诊治。使用阿斯美治疗后，咳嗽症状积分显著下降，有效率达70.0%。阿斯美胶囊是复方药物，含有盐酸甲氧那明、氨茶碱、那可丁、马来酸氯苯那敏4种成分。作为β受体激动剂的盐酸甲氧那明，能激活支气管平滑肌和肥大细胞膜上的β肾上腺素能受体，舒张气道平滑肌，抑制肥大细胞及嗜碱性粒细胞脱颗粒和释放其介质，降低微血管的通透性，促进呼吸道黏膜上皮纤毛的摆动，解除支气管痉挛，缓解咳嗽症状。氨茶碱可通过抑制磷酸二酯酶，阻断腺苷受体，扩张支气管；同时抑制炎症因子的释放，减轻气道炎症和气道高反应，缓解咳嗽；那可丁为外周性镇咳药，能抑制肺牵张发射引起的咳嗽，无依赖性和耐受性；马来酸氯苯那敏为H1受体拮抗剂，能抑制组胺诱发的过敏反应，降低气道高反应性，减轻气道炎症；这4种药物联合可发挥协同作用，具有较强的平喘止咳作用。本研究中，阿斯美单药治疗后咳嗽评分明显低于治疗前（P < 0.05），说明阿斯美治疗感染后咳嗽有效，但治疗有效率仅为70.0%。

普米克令舒（布地奈德）是糖皮質激素类唯一通过美国食品药品管理局（FDA）批准的用于雾化吸入的剂型，吸入后的布地奈德穿过细胞膜，结合细胞质内的激素受体，再穿透细胞核膜，进入细胞核发挥其作用。未结合激素受体的布地奈德则与长链不饱和脂肪酸形成无活性的酯化复合物；当激素受体从细胞核内游离出来，布地奈德可通过脂解作用从复合物中游离出来，结合激素受体后再进入细胞核，因此延长了其在肺部停留的时间，增强了局部的抗炎作用，且该作用仅发生在肺部组织细胞中，血中的布地奈德会被迅速清除掉，其全身副作用就不会增加[16-18]。故经雾化吸入具有剂量小、起效迅速、吸入肺部的药量较高、沉积时间长的特点。目前，临床已广泛使用普米克令舒治疗气道炎症性疾病（如支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病急性加重期）。已有研究报道，吸入糖皮质激素治疗感染后咳嗽的临床效果良好，短期吸入布地奈德治疗感染后咳嗽的效果优于常规单纯镇咳、抗过敏治疗，可显著降低感染后咳嗽患者诱导痰中炎症细胞计数，抑制气道炎症及高反应性[19-22]。本研究在阿斯美口服治疗的基础上，对入选病例雾化吸入后，咳嗽症状评分明显下降，有效率高达92.5%，明显高于单用阿斯美，提示两种药物联用对抑制气道炎症及气道高反应性有着明显的协同作用，临床疗效更显著。

严重而顽固的咳嗽常常影响患者的生活质量，因此，临床上对咳嗽严重程度的评价还应包括评价患者的生活质量。2015年我国《咳嗽的诊断与治疗指南》（2015版）推荐中文版LCQ调查问卷对咳嗽相关生活质量进行评估。该量表经临床应用表明其具有可信度高、实用、良好的可重复性、治疗反应敏感的特点[23-24]。本研究发现两组治疗后中文版LCQ调查问卷评分均明显高于治疗前，提示治疗后两组患者的生活质量均有提高，且阿斯美联用普米克令舒患者生活质量的提高较单用阿斯美明显，提示两种药物联用具有更好的治疗效果。而两组不良反应少，且主要是轻度的胃肠反应、心悸、嗜睡、口干等，未采取治疗措施，自行缓解，提示两种药物联用安全性高。

综上所述，在阿斯美的基础上加用短期吸入布地奈德治疗感染后咳嗽的效果优于单用阿斯美治疗，而且不良反应小，可作为顽固性感染后咳嗽患者治疗的选择。但本研究的病例数较少，仍需要开展更大样本、多中心的临床研究证实。

[参考文献]

[1] Irwin RS，Madison JM. The diagnosis and treatment of cough [J]. N Engl J Med，2000，343（23）：1715-1721.

[2] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南（2009版）[J].中华结核和呼吸杂志，2009，32（6）：407-413.

[3] Ma W，Yu L，Wang Y，et al. Changes in health-related quality of life and clinical implications in Chinese patients with chronic cough [J]. Cough，2009，5（1）：7.

[4] Braman SS. Postinfectious cough：ACCP evidence -based clinical practice guidelines [J]. Chest，2006，129（1 Suppl）：138S-146S .

[5] Miyashita N，Fukano H，Yoshida K，et al. Chlamydia pneumonia infection in adult patients with persistent cough [J]. J Med Microbiol，2003，52（Pt 3）：265-269.

[6] Rahman I，MacNee W. Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation [J]. Eur Respir J，2000， 16（3）：534-554.

[7] Newton R，Holden NS，Catley MC，et al. Repression of inflammatory gene expression in human pulmonary epithelial cells by smallmolecule IkappaB kinase inhibitors [J]. J Pharmacol Exp Ther，2007，321（2）：734-742.

[8] Krakauer T. Pentoxifylline inhibits ICAM-1 expression and chemokine production induced by proinflammatory cytokines in human pulmonary epithelial cells [J]. Immunop？鄄harmacology，2000，46（3）：253-261.

[9] Lee LY，Shuei Lin Y，Gu Q，et al. Functional morphology and physiological properties of bronchopulmonary C-fiber afferents [J]. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol，2003， 270（1）：17-24.

[10] Folkerts G，Busse W，Nijkamp F，et al. Virus-induced Airway Hyperresponsiveness and Asthma [J]. Am J Respir Criti Care Med，1998，157（6 Pt 1）：1708-1720.

[11] 陆敏，谢志刚，高占成，等.人感染高致病性禽流感病毒H5N1的病理学观察[J].中华病理学杂志，2008，37（3）：145-149.

[12] Henry PJ，Rigby PJ，Mackenzie JS，et al. Effect of respiratory tract viral infection on murine airway beta-adrenoceptor function，distribution and density [J]. Br J Pharmacol，1991，104（4）：914-921.

[13] Staneková Z，Adkins I，Kosová M，et al. Heterosubtypic protection against influenza A induced by adenylate cyclase toxoids delivering conserved HA2 subunit of hemagglutinin [J]. Antiviral Res，2013，97（1）：24-35.

[14] 胡诣璋，赵俊，崔瑷，等.感染后咳嗽发病机制及治疗进展[J].临床药物治疗杂志，2016，14（1）：11-16.

[15] 周新，包婺平，瞿介明，等.复方甲氧那明治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究[J].国际呼吸杂志，2011，31（23）：1761-1765.

[16] Vaghi A，Berg E，Liljedahl S，et al. In vitro comparison of nebulised budesonide（Pulmicort Respules）and beclome？鄄thasone dipropionate（Clenil per Aerosol）[J]. Pulm Pharmacol Ther，2005，18（2）：151-153.

[17] 朱晓霞.氧气雾化吸入自拟中药方汤剂治疗毛细支气管炎临床研究[J].现代医院，2015，15（4）：71-72.

[18] 陈岩，金荣华.布地奈德联合特步他林雾化吸入治疗毛细支气管炎[J].实用儿科临床杂志，2009，24（11）：854.

[19] 刘广杰，胥杰，罗秀芳，等.布地奈德吸入剂及其联合口服缓释茶碱治疗支气管哮喘的效果[J].中国医药导报，2015，12（18）：12-15.

[20] 汪利華，瞿长春，刘艳秀，等.布地奈德雾化吸入治疗感染后咳嗽的效果分析[J].现代诊断与治疗，2014，25（22）：5215-5216.

[21] 苏日娜，焦月英，海云婷.医务人员呼吸道传染病医院感染防控知识调查[J].现代医院，2015，15（2）：142-144.

[22] Birring SS，Prudon B，Carr AJ，et al. Development of a symptom specific health status measure for patients with chronic cough：Leicester cough questionnaire（LCQ）[J]. Thorax，2003，58（4）：339-343.

[23] 刘广杰，罗秀芳.布地奈德/福莫特罗干粉吸入剂联合孟鲁司特钠治疗咳嗽变异性哮喘的疗效评价[J].中国医药导报，2015，12（36）：36-39.

[24] 骆彩霞，石菊红，俞小梅，等.普米克令舒吸入预防小儿支原体肺炎后喘息的2年随访观察[J].实用药物与临床，2013，16（12）：1241-1242.

（收稿日期：2016-10-15 本文编辑：张瑜杰）