KBH4-LiCl还原制备2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇

张春文，韩建国



KBH4-LiCl还原制备2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇

张春文，韩建国

（中昊（大连）化工研究设计院有限公司，辽宁 大连 116023）

研究了KBH4-LiCl还原2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮制备2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇的方法。实验中详细考察了还原反应的影响因素，通过条件实验对还原工艺进行了优化。对目标产物进行了结构表征。

2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇；硼氢化钾；氯化锂；还原

2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇是合成抗抑郁药 1-[3-(二甲胺基)丙基] -1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-氰异苯并呋喃（简称西酞普兰）的关键中间体。西酞普兰可用于抑郁症、焦虑症的常规治疗，对其他多种精神障碍的症状同样有效[1,2]。2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇可由2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮还原而得。以往2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇的合成主要采用氢化铝锂、硼氢化钠等还原剂进行还原，成本高，收率低，后处理困难[3, 4]。本文采用硼氢化钾-氯化锂体系作为还原剂制备2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇，反应转化率达到100%，操作条件温和，成本较低，具有工业放大基础。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

JASCO UV-1575 液相色谱仪（日本JASCO COPORATION）； HP 1100LC-MSD液质联用分析仪（美国惠普公司）；Varian INOVA 400 M 核磁共振波谱仪（美国Varian公司）。

5-溴苯酞为工业品；原料2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮按照文献制备；95%乙醇、硼氢化钾、氯化锂等试剂均为分析纯

1.2 2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的制备

5-溴苯酞和对氟苯基溴化镁在溶剂四清呋喃中经过格氏反应、水解得到2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮，反应式见下图：

在干燥的、有氮气保护的125 mL四口瓶中，加入镁粉3.6 g（0.146 mol）和8 mL四氢呋喃，缓慢升温至60 ℃左右，加入少量碘，然后开始滴入25.5 g（0.145 mol）少量对溴氟苯。待反应开始引发后，向对溴氟苯中混入72 mL四氢呋喃，继续滴加，保持反应液温度在60 ℃左右，滴加完毕后保温1 h，备用。

在干燥的250 mL四口反应瓶中，投入24 g（0.113 mol）5-溴苯酞和160 mL四氢呋喃，搅拌降温至-5 ℃左右，然后开始滴加上述制备的对氟苯基溴化镁，保持温度在0~5 ℃之间。滴加完毕，缓慢升温至室温继续反应4 h。常压回收溶剂四氢呋喃至反应物呈糊状

1.3 2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇的合成

2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮经过还原得到2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲醇，反应式见下图：

向上述制备的粗品2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮中加入1 500 mL 95%乙醇，搅拌降温至物料分散成悬浮状且内温0 ℃以下后，分批次加入38 g（0.7 mol）硼氢化钾，约2 h加完。然后缓慢升温至室温，保持反应，薄层色谱控制反应终点。然后常压回收乙醇，当反应物呈糊状时停止回收。本文用色谱柱分离提纯产物，展开剂采用乙酸乙酯：正己烷=5∶2，提纯后旋蒸回收溶剂，得到淡黄色的产物含量为99.0%。MS(m/z):293.15(M-18)；1HMR（CDCl3）δ：3.65（s, H,OH），4.80（d,2H,CH2），5.66（s,1H,CH），6.29（s,1H,OH），6.95～6.97（d,1H,Ar-H）,7.04（d,1H,Ar-H），7.22～7.26（d,1H,Ar-H），7.32（s,1H,Ar-H），7.48（d,1H,Ar-H）。

2 结果与讨论

2.1 硼氢化钾的用量对还原反应的影响

硼氢化钾的用量对还原结果有着很大的影响。理论上1摩尔硼氢化钾就可以还原4摩尔的羰基化合物，但是实际上却需要更多的硼氢化钾来参与反应才能反应彻底。实验中选取了不同摩尔比来考察硼氢化钾用量对反应的影响。结果见表1。

表1 硼氢化钾的用量对反应结果的影响

注 ）a为2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮。

由表1可知，硼氢化钾的用量对反应的转化率影响较大。当硼氢化钾和2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮的摩尔比低于1.2∶1时，反应不能进行完全；当摩尔比大于1.2∶1时，继续增大用量对于提高反应转化率已经没有实际意义，除了提高生产成本外还会增加反应后处理的难度。因此本文选择硼氢化钾与酮的摩尔比为1.2∶1是比较合适的反应条件。

2.2 反应温度对还原反应的影响

反应温度也是影响反应的一个重要因素。当悬浮在乙醇中的硼氢化钾加入反应液中时，反应温度迅速上升，同时反应体系有大量泡沫产生，因此需要控制硼氢化钾滴入的速度和采用冰盐浴来控制反应温度不至于反应过于剧烈。表2是不同温度下进行还原反应，所得产物在还原反应液中含量的结果：

表2 反应温度对反应结果的影响

注 ）a为2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮。

由上表可知，反应温度的高低影响着还原产物的收率。反应温度在-5～10 ℃和-15～-5 ℃之间时，反应均较为温和，此时还原产物在反应混合物中的含量也相对最高。当温度升高到10～25 ℃时，反应稍为剧烈，能明显观察到反应瓶内有大量白色泡沫产生，反应选择性略有下降。继续升高反应温度，则有大量泡沫携带反应液溢出，同时反应选择性也显著下降。综合考虑，本文选择-5～10 ℃作为还原反应的合适温度。

2.3 氯化锂的加入对还原反应的影响

在反应液中加入氯化锂能够显著提高反应的转化率。本文对氯化锂的用量进行了探讨，实验结果见表3。

表3 氯化锂的用量对反应的影响

注 ）a为2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮。

由上面实验结果可知，还原反应液中如果不加入氯化锂，在相同的反应条件内，反应的转化率较低。实验表明，仅加入原料2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮摩尔数的百分之一的氯化锂即可显著提高反应的转化率，所以实验确定氯化锂与2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮摩尔比为0.01∶1时为合适的反应条件。

采用氯化锂催化的硼氢化钾来还原2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮，效果较为理想，究其原理可能是因为氯化锂分子中价键不是典型的离子键，因此能溶于许多溶剂中使反应更易进行；另外，锂离子半径较小，电荷密度较大，锂化合物中的化学键可能比其他碱金属相应化合物中的化学键更具有共价性。因此硼氢化钾和氯化锂发生了离子交换反应，实际上是生成的硼氢化锂作为还原剂来完成反应的。

3 结论

本文以5-溴苯酞为原料，经过格氏、还原两步反应合成了目的产物2-羟甲基-4-溴-4'-氟二苯甲酮，还原剂采用硼氢化钾-氯化锂体系，还原选择性好，操作条件温和，后处理简便，成本较低，对于酮类化合物的还原具有借鉴意义。

[1]刘萍. 抑郁症治疗药西酞普兰[J]. 国外医药：合成药. 生化药. 制剂分册, 1999，20 (6)：343.

[2]赵和云. 抗抑郁新药西酞普兰[N]. 中国医药报，2003, 9, 30.

[3]Bogeso KP, Toft AS. Phthalan derivatives [P]. DE: 2657013, 1977, 07, 28.

[4]Narahari BA, Srinivas GV,Gaonkar SL et al. Process for preparing 5-substituted-1- (4-Fluoro-phenyl) -1,3-dihydroisobenzofurans: WO, 2005066185 [P]. 2005, 07, 27.

Synthesis of 2-Hydroxymethyl-4-bromo-4'-fluorodiphenylmethanol

,

(China Haohua(Dalian) Research & Design Institute of Chemical Industry Co.,Ltd.,Liaoning Dalian 116023,China)

Synthesis process of 2-hydroxymethyl-4-bromo-4'-fluorodiphenylmethanol from 2-hydroxymethyl-4-bromo-4'-fluorodibenzophenone by the reduction reaction with KBH4-LiCl as reducing agent was researched. The influence factors of the reduction reaction were investigated, and the synthesis process was optimized. The object product was analyzed by MS and H-NMR.

2-hydroxymethyl-4-bromo-4'-fluorodiphenylmethanol; potassium borohydride; lithium chloride; reduction reaction

2017-04-06

张春文（1979-），男， 辽宁建昌人，硕士，高级工程师，2009年毕业于大连理工经济化工专业，主要从事医药中间体合成研究。

TQ 201

A

1004-0935（2017）07-0640-03