巨噬细胞极化表型与转录因子调节

马坚妹

(大连医科大学 基础医学院 解剖学教研室，辽宁 大连 116044)

专家述评

巨噬细胞极化表型与转录因子调节

马坚妹

(大连医科大学 基础医学院 解剖学教研室，辽宁 大连 116044)

巨噬细胞在不同环境因素刺激下可极化为M1和M2两种功能截然不同的表型，其机制是刺激信号通过膜受体启动胞内信号转导通路，通过激活转录因子启动不同基因表达以实现表型特征。巨噬细胞极化类型在炎症和免疫相关疾病的发展与转归方面具有重要作用。深入了解与巨噬细胞极化相关的转录因子，以针对转录因子设计相应的干预策略，是控制炎症和免疫相关疾病的可能途径。

巨噬细胞；极化；炎症；转录因子；调控

巨噬细胞(macrophages)和单核细胞(monocytes)虽然同属于单核巨噬系细胞(macrophage lineage cells)，然而来源存在一定差别。目前比较公认的是巨噬细胞主要来源于胚胎卵黄囊和肝脏，部分来源于骨髓产生的单核细胞[1-3]。巨噬细胞在体内外不同微环境的影响下，尤其是炎症反应的不同时期，可分化出不同表型，并且表现出功能上的差异，这种现象称为极化(polarization)[4]。极化后的巨噬细胞有M1和M2两种表型。M1型又称为经典活化巨噬细胞(classical activation of macrophages)，可由脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)等诱导，具有抗原提呈、分泌促炎性细胞因子和毒性介质功能从而达到杀灭细菌、病原体和肿瘤细胞的目的，但是时常也会导致炎症反应过度，造成组织细胞损伤。M2型巨噬细胞又称为替代活化巨噬细胞(alternative activation of macrophages)，由Th2分泌的IL-4和IL-13激活，其功能与M1相反，具有抗炎和增加组织修复的功能。糖皮质激素、白介素-10(interleukin-10，IL-10)和一些免疫球蛋白复合物可以诱导巨噬细胞向M2极化。M2型巨噬细胞可继续分为3种亚型：由IL-4和或IL-13激活的M2a，由免疫复合物等配体激活的M2b，和由IL-10、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、糖皮质激素激活的M2c。

巨噬细胞作为抗原呈递细胞是固有免疫的始发部分，如何调控其极化和有针对性地改变极化类型，在控制疾病发展和转归方面具有重要意义。巨噬细胞极化为不同表型，缘于不同刺激因素通过细胞膜受体和向胞内传导，最终诱导特定基因表达而具有不同表型。转录因子是决定特定基因表达的关键因素，并且与信号转导各分子之间具有密切的联系。因此，深入了解与巨噬细胞极化相关的转录因子，针对转录因子设计相应的干预策略，是控制炎症和免疫相关疾病的可能途径。以下就近年巨噬细胞极化表型与转录因子调节最新研究进展进行综述。

1 核因子κB

核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)活化后，转位进入细胞核后直接与免疫球蛋白的κ轻链基因增强子κB序列特异性结合，诱导靶基因mRNA合成，从而促进相关基因的转录、表达。在LPS刺激巨噬细胞向M1极化过程中，NF-κB起到了不可或缺的作用[5]。LPS作为胞外刺激信号，先被宿主的LPS结合蛋白 (lipopolysaccharide binding protein，LBP) 识别并形成高亲和力复合体。此高亲和力复合体再通过CD14蛋白的参与，与细胞表面髓样分化蛋白-2 (myeloid differentiation protein-2，MD-2) /TLR4复合体结合，启动细胞内下游NF-κB信号转导因子的激活。TLR4介导的LPS激活反应存在两条信号通路，即早期的MyD88依赖的信号通路和晚期的MyD88非依赖的信号通路。这两条信号通路都通过活化IKK而使IκB磷酸化，从而使NF-κB解离活化。除此之外，由LPS刺激细胞自分泌产生细胞因子IL-1β、TNF-α等，通过前馈作用进一步维持NF-κB的活化。M1巨噬细胞特异标志物基因的启动子区域含有κB位点，如： iNOS、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)、CCL2、CCL5等，活化的NF-κB可与这些标志性基因的κB位点结合，从而促进M1型巨噬细胞标志性基因的表达[6]。

通常所说的NF-κB是由两个亚基形成的同源或异源二聚体，主要包括P50-P50、P52-P52和P50-P65，其中P50-P65是主要发挥生理功能的异源二聚体。而无活性的P50-P50和P52-P52同源二聚体则扮演着转录抑制因子的角色。当啮齿类动物体内P50-P50缺失时，会导致内毒素感染后M1型巨噬细胞诱导的炎症加重及寄生虫感染后M2趋化能力障碍。将小鼠P50基因敲除之后投与LPS，发现IFN-β的mRNA和蛋白的表达水平升高，信号转导子和转录激动子1的磷酸化增加，并且大量诱导iNOS等炎性基因表达。在体外条件性敲除巨噬细胞内的P50基因，在LPS刺激后出现了Pol II集聚障碍，阻碍了包括Arg1和CCL17在内的M2相关基因表达，同时放大包括iNOS、IFN-β和TNF-α在内的M1相关基因表达[7]。可见，不论是体内还是体外，P50的缺失都会促进M1极化，减少M2极化。然而与上述观点不同，也有研究认为IKKβ可以通过激活NF-κB通路促进M2极化。分析可能的原因是研究中使用的细胞类型不同。黏膜上皮细胞的NF-κB活化，具有促进炎症、激活巨噬细胞向M1极化的功能；而在肿瘤相关巨噬细胞胞内NF-κB活化则促进其向M2极化。可见，细胞类型的差异会带来不同的研究结果[8]。对NF-κB在巨噬细胞极化中的作用，需要具体问题具体分析，不能一概而论。

2 转录激活蛋白1

转录激活蛋白1(activator protein, AP-1) 是一类即刻早期基因编码的核转录因子，其特点是静止细胞受到诱导剂刺激时能很快地瞬时性地表达增强。1987年Lee等[9]首次发现AP-1参与人metallothionein IIa基因和佛波酯诱导基因的调控，并证明其为转录因子。1988年Angel等利用DNA亲和层析法首次鉴定了转录因子AP-1是由原癌基因编码的蛋白质Jun和Fos组成的二聚体，称为即刻早期基因(immediate early gene)。

以往研究表明，JNK (c-jun amino-terminal kinase, JNK)/AP-1是巨噬细胞内除NF-κB以外的另一个与促炎性细胞因子表达有关的信号转导通路，并且与NF-κB信号转导通路有部分重叠。炎性刺激可激活JNK并使c-Jun N末端发生磷酸化，促进c-Jun/c-Fos异源二聚体形成，此二聚体转位入核，激活促炎性细胞因子的表达，炎性因子再通过正反馈环路激活JNK进一步活化AP-1。在M1巨噬细胞内，NF-κB和AP-1信号转导通路具有重叠部分，包括相同的胞外刺激信号、丝裂原活化蛋白激酶通路诱导的JNK和IκB的激活以及相同的下游激活基因，这些均提示它们具有协同转录因子活性[10]。目前还没有直接证据阐明AP-1影响巨噬细胞极化的具体机制，因此尚需进一步深入研究来揭示。

3 信号转导子和转录激动子

信号转导子和转录激动子(signal transducers and activators of transcription, STAT)首次被发现时是作为DNA结合蛋白，后来的研究表明它属于核转录因子,能将信息传递和靶基因表达两重功能偶联在一起。STAT分布广泛，在静息状态下存在于细胞质中，在细胞外配体、细胞因子和生长因子等刺激下，转位进入细胞核。现已发现至少有6种STAT：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5和STAT6，对多种细胞因子、生长因子进行转录调节，对细胞分化、增殖、迁移、凋亡等生物学过程发挥重要作用。

3.1 STAT1 和STAT2

IFN-γ作用于细胞表面的IFN受体之后，诱导胞内JAK1/2介导的酪氨酸磷酸化，继而诱导STAT1磷酸化，磷酸化的STAT1进一步二聚化形成同源二聚体[11]。此同源二聚体转入细胞核内，与促进M1极化的靶基因启动子区域的顺式作用元件结合，直接启动iNOS、IL-12和CXCL10等靶基因的转录[12]。在对STAT1缺失小鼠的研究中发现，被Ⅰ型IFNs(-α和β)和Ⅱ型IFN(-γ)诱导表达的基因都依赖于STAT1。STAT1信号受损时IFN-β表达降低，抑制巨噬细胞向M1表型极化，造成小鼠对细胞内病原体清除能力的严重损害及感染死亡率升高[13]。将肿瘤相关巨噬细胞中STAT1条件性敲除时，发现上调了大部分M2标志基因的转录[14]。可见STAT1活化可促进巨噬细胞向M1型极化。

STAT1和STAT2均与LPS介导的M1极化有关。LPS刺激后，由IFN-βTIR结构域衔接蛋白(TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF)依赖的TLR4信号转导通路激活调节I型IFN表达的关键转录因子IRF3(IFN regulatory factor 3,IRF3)。IRF3在细胞处于静息状态时以无活性的单体形式存在于胞浆中。细胞激活后，IRF3即发生磷酸化，形成IRF3-IRF3同源二聚体或与IRF7形成IRF3-IRF7异源二聚体，进入细胞核引起I型IFN的表达。继而自分泌产物IFN-β活化Ⅰ型IFN受体，进一步触发STAT1和STAT2磷酸化。如前所述，STAT1磷酸化可直接促进M1极化。STAT1-STAT2异源二聚体能够募集IRF9，IRF9作为IFN激活基因因子-3(IFN-stimulated gene factor-3，ISGF-3)复合物的一部分，转位入核，结合NOS2(iNOS), Ciita ( MHC class Ⅱ transactivator )和IL-12等基因启动子区域，激活这些基因表达。以NOS2表达为代表的杀菌活性、以MHCⅡ表达为代表的抗原呈递能力以及IL-12产物的高表达，均为M1巨噬细胞的特征[12]。提示STAT1-STAT2异源二聚体可促进M1极化。近来，Lawrence等[15]报道了STAT1和IRF5相互作用也可诱导巨噬细胞向M1极化。

也有研究认为，STAT2与STAT1结合，并与IRF9共同形成转录复合物，组成ISGF-3，诱导下游靶基因的转录，促进巨噬细胞向M1方向极化[16]。不过，在对嗜肺性军团菌的研究中发现， STAT2亦可不依赖STAT1直接与IRF9结合成STAT2-IRF9复合物入核，与ISRE(IFN-αβ-stimulated responsive element，ISRE)顺式作用元件结合，启动靶基因转录[17]。Park C等[18]通过STAT2缺陷小鼠进一步阐明了STAT2对巨噬细胞极化的作用。STAT2敲除后，由于细胞失去了I型IFN的自分泌环路或对I型IFN刺激的反应能力，ISGF-3无法被激活，出现ISGF-3靶基因表达能力和抗病毒反应能力的缺失，致使小鼠对病毒感染非常敏感，体内出现更高水平的病毒负荷，推测是由于STAT2的缺失导致巨噬细胞向M1方向极化不能，进而造成小鼠清除病毒能力下降所致。

3.2 STAT3

STAT3最初是作为DNA结合活化蛋白在用IL-6刺激肝细胞的研究中发现的。后续研究表明，STAT3是IL-10发挥抗炎介质作用的关键转录调节因子[19]。IL-10与IL-10受体结合形成复合物后，通过细胞内JAK1活化STAT3，抑制包括TNFα、IL-1β、IL-12、IFN-γ在内的促炎细胞因子表达[19-20]。而上述促炎性细胞因子均由M1型巨噬细胞分泌，由此推测STAT3的活化造成促炎细胞因子的减少可能使巨噬细胞向M1方向极化的能力受到抑制。利用重症联合免疫缺陷小鼠直接证实，来源于调节性T细胞的IL-10诱导STAT3活化，可以促进巨噬细胞向M2方向极化[20]。

3.3 STAT4

STAT4蛋白于1994年由Zhong和Yamamoto等分别利用与STAT1的同源性克隆出来[21]。STAT4基因的选择性剪接形式缺乏C-末端氨基酸组成的转录激活结构域，剪接体称为STAT4β，而全长基因被称为STATα[22]。STAT4作用的发挥与细胞因子密切相关。多种细胞因子与各自受体结合后激活JAK，激活的JAK可使STAT4发生磷酸化，进而调控基因转录。最初研究发现IL-12可诱导STAT4活化，虽然后来陆续发现I型IFN、IL-23、IL-2、IL-18、IL-21和IL-35等也可激活STAT4，但IL-12仍为STAT4标志性的激活因子[23]。当IL-12与细胞膜表面IL-12R(IL-12 receptor, IL-12R)结合后(IL-12p35、IL-12p40分别与IL-12Rβ2和IL-12Rβ1结合)，引发受体亚基二聚体化，使与其结合的JAK激酶相互作用而活化(JAK2、TYK2分别与IL-12Rβ2、IL-12Rβ1结合)，引起胞内受体酪氨酸残基磷酸化，募集具有SH2结构域的STAT4结合到IL-12Rβ2链的G-pY800-L上，此时活化的JAK激酶使STAT4快速磷酸化而被激活，STAT4与受体解离并形成同源二聚体，继而转位到核内，结合于特异基因的启动子序列上，促进基因表达[24]。

STATα和STAT4β在IL-12诱导的信号通路中担当不同的角色。STATα激活与IFN-γ产生相关，而STAT4β是IL-12触发细胞增殖反应的关键分子[25]。 近年，STAT4在巨噬细胞中的作用备受关注。生理情况下，巨噬细胞内STAT4的表达水平很低，但是在LPS刺激后，STAT4被大量诱导，提示STAT4在巨噬细胞内的表达是激活依赖性的。最近的研究表明，STAT4对巨噬细胞的发育以及功能都有影响。有研究发现，STAT4的缺失可导致肥胖小鼠体内M2巨噬细胞的增多。I型IFN与其受体结合后，虽然主要诱发了STAT1和STAT2的磷酸化，但是在一定程度上也诱导了STAT4的磷酸化。I型IFN能够诱导STAT4酪氨酸磷酸化后，形成二聚体而转位入核。也有报道称细胞因子可以通过STAT4依赖的方式上调IFN-γ的表达，根据前述IFN-γ对巨噬细胞极化的作用和STAT基因敲除实验结果推测，STAT4可能通过促进巨噬细胞向M1方向极化，来进一步对免疫进行调节[26]。

3.4 STAT5

STAT5最早是从绵羊乳腺组织中分离出来的，由于其对催乳素刺激有特异的反应而被确定为信号转导因子[27]。在哺乳动物中STAT5存在2种同源异构体：STAT5A和 STAT5B，分别由793和786个氨基酸构成，在氨基酸序列上，它们有96%的同源性，主要不同是位于C端的磷酸化区域和转录激活区域[28]。它们在功能上各有特点，但是也有重叠，均与巨噬细胞的活化和分化关系密切[29]。当用IL-2刺激小鼠静息态巨噬细胞RAW264.7细胞时，伴随着M1型巨噬细胞特异性标记分子TNF-α、IL-12表达上调，STAT5磷酸化蛋白水平也显著升高[30]。Kuroda等[31]用IL-3在对野生型和STAT5基因敲除小鼠的骨髓前体细胞进行刺激时发现，在STAT5基因敲除组M2巨噬细胞表面标记物Arg1和Ym1的表达显著低于野生型。而用IL-4刺激时，STAT5敲除组和野生型的M2标记物的表达都明显上调，两组相比没有统计差异。提示STAT5缺失抑制了IL-3诱导M2型极化，却不影响IL-4诱导的M2极化。

3.5 STAT6

STAT6是由Boothby等于1988年首次发现[32]，可通过JAK-STAT信号转导途径调控由细胞因子诱导的基因表达。STAT6是IL-4和IL-13介导M2极化的关键转录因子,而IL-4和IL-13受体分享同一个关键信号转换因子IL-4Rα[33]。研究发现，将IL-4Rα条件性敲除，将会造成M2巨噬细胞缺失[34]。反之，STAT6可上调包括Arg1、Mrc1 (macrophage mannose receptor 1，Mrc1；also known as CD206)、Fizzl(resistin-like-α， also known as Fizz1)和Chi3l3(chitinase 3 like 3; also known as Ym1)在内的 M2巨噬细胞相关基因表达，进一步印证了STAT6的活化可促进巨噬细胞向M2方向极化。

4 细胞因子信号抑制因子

细胞因子信号抑制因子(suppressors of cytokine signaling，SOCS)是STAT蛋白的内源性抑制剂，通过负反馈抑制细胞因子信号抑制JAK/STAT信号通路参与巨噬细胞的极化。SOCS家族是一组胞内蛋白，由至少8种成分组成，即SOCS1-7和CIS。它们具有相似的结构，包括N区、中央的SH2结构域和C区的SOCS盒。SOCS盒能够将SOCS蛋白偶联到Cullin Ring E3连接酶(泛素连接酶E3)复合物上，促使特异信号蛋白的降解[35]。 SH2结构域能够与其他信号蛋白的磷酸化酪氨酸残基相结合，不同的SOCS通过此结构来识别各自的目标，进而调节多种细胞因子的信号转导[36]。

最近的研究工作表明，SOCS1和SOCS3可通过特有的蛋白酶抑制区KIR(kinase inhibitory region，KIR)抑制细胞因子信号和JAKs[37]。Spence等[38]证明，LPS刺激SOCS2敲除小鼠胞内STAT1磷酸化增加，小鼠体内M1型巨噬细胞标记物IL-6、IFN-α升高，M2型标记物IL-10显著降低。而在SOCS3缺失的巨噬细胞中截然相反，即IL-10升高、IL-6、IFN-α降低，出现STAT6磷酸化，此现象可通过IL-4、IL-13刺激进一步放大。当SOCS3缺失时，多种信号出现紊乱，如:IL-6刺激后，磷酸化的STAT3明显增多，并且寿命变长，导致类似于IL-10过度活化介导的STAT3增多，进而造成的抗炎反应能力增强[39]。因而推测SOCS2可能促进了巨噬细胞向M2方向极化，而SOCS3则促使向M1方向极化。并且外来因素刺激这些已经极化的巨噬细胞并不能再改变它们的表型，可见SOCS2和SOCS3对巨噬细胞极化起到了非常重要的作用[38]。

5 过氧化物酶体增殖物激活受体

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferater-activated receptors, PPARs)是一类由配体激活的核转录因子，属于核激素受体超家族成员，它们通过调控靶基因转录参与体内多种生理病理过程。PPARs有3种亚型：PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ，以PPAR-γ的研究较为广泛和深入。生理状态下，PPAR-γ在巨噬细胞内表达水平很低，其高表达可被IL-4和IL-13所诱导，提示PPAR-γ在巨噬细胞向M2方向极化中的潜在作用[40]。在人动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞内，具有抗炎特性的PPAR-γ的表达与M2表面标记物的表达成正比。将巨噬细胞内PPAR-γ删除，出现向M2型极化的抵抗。随后的研究发现，在体外PPAR-γ的激活触发了单核细胞向M2方向极化的放大，且增加其抗炎特性，可能的原因是PPAR-γ的活化抑制了NF-κB、STAT和AP-1三种重要转录因子的活性[41]。PPAR-γ可以直接与NF-κB的亚基p65/p50结合，发生蛋白质-蛋白质相互作用，形成转录抑制复合物，降低了NF-κB与DNA结合活性，从而抑制基因表达。PPAR-γ还可以通过竞争结合辅助激活因子CBP和p300来抑制NF-κB的转录[42]。最近研究发现，在PPAR-γ介导的基因调节过程中，STAT6起到了重要作用，STAT6促进巨噬细胞和树突状细胞PPAR-γ调节的基因表达。可见PPAR-γ与IL-4-STAT6轴之间的相互作用能够平行调节M2表型[43]。此外，PPAR-δ的激活在代谢组织中具有诱导M2极化的功能，它的表达也是通过IL-4-STAT6信号通路来实现的[44]。将小鼠PPAR-γ敲除，小鼠将发生肥胖和胰岛素抵抗。与PPAR-γ的缺乏类似，PPAR-δ的缺乏也能够造成巨噬细胞向M2方向极化的抑制，导致肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝[44]。新近研究发现，PPARα也影响巨噬细胞的极化。在体外给予cruzi感染小鼠腹腔巨噬细胞PPARα配体刺激时，发现NOS2和NO合成下降，而M2巨噬细胞特异性标记物Arg1、Ym1、Mrc1和TGF-β表达显著上调，同时巨噬细胞的吞噬活性明显增强，寄生虫负荷提高，提示PPARα可以促进巨噬细胞向M2极化[45]。PPARs影响巨噬细胞极化的机制尚需要进一步深入研究。

6 结 语

通过干预转录因子达到操控巨噬细胞极化以影响免疫和炎症性疾病的病程与转归可能是未来治疗疾病，包括与中枢神经系统巨噬细胞—小胶质细胞相关的神经退行性疾病最有希望的手段。参与M1或M2极化的转录因子很多，不仅作用机制上有重叠，而且具有非常复杂的激活过程和生物学效应，不同转录因子之间还可通过直接或者间接作用形成复杂网络。因此，只有进一步阐明转录因子与巨噬细胞极化之间的机制，实现精准操纵才能达到干预炎症的目的。

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Macrophage polarization phenotypes and the regulation of transcription factors

MA Jianmei

(DepartmentofAnatomy,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

After being stimulated by different environmental factors, macrophages can be polarized into M1 and M2 phenotypes with distinct functions. The mechanisms are speculated that stimulation signals initiate intracellular signal transduction pathway through macrophage membrane receptors, then activates the transcription factors to promote expressions of specific genes and obtain different phenotypic characteristics of macrophages. Macrophage polarization plays an important role in the development and prognosis of inflammation-immune related diseases. Studies on further insight into the transcription factors associated with macrophage polarization and design of corresponding intervention strategies targeting the transcription factors may be a potentially effective way to control inflammation-immune related diseases.

macrophage; polarization; inflammation; transcription factor; regulation

国家自然科学基金项目(81671180)

马坚妹(1968-)，女，教授。研究方向：神经胶质功能与疾病。E-mail：Ma_jianmei@hotmail.com

10.11724/jdmu.2017.01.01

R737. 33

A

1671-7295(2017)01-0001-07

马坚妹.巨噬细胞极化表型与转录因子调节[J].大连医科大学学报，2017,39(1)：1-7.

2016-10-23；

2016-12-21)