生长激素型垂体腺瘤临床诊疗进展

苗 野, 徐英辉, 刘 军, 李 涛, 李 俊

(1.锦州医科大学附属第一医院 神经外科，辽宁 锦州 121001；2.大连医科大学附属第一医院 神经外科，辽宁 大连 116001)

综 述

生长激素型垂体腺瘤临床诊疗进展

苗 野1, 徐英辉2, 刘 军2, 李 涛2, 李 俊2

(1.锦州医科大学附属第一医院 神经外科，辽宁 锦州 121001；2.大连医科大学附属第一医院 神经外科，辽宁 大连 116001)

生长激素型腺瘤是垂体瘤中常见类型，目前认为其发病与外部环境相关，主要临床表现为内分泌症状和占位效应，以影像学及垂体激素变化作为诊断标准，治疗上以手术为主，辅助治疗包括药物和放射治疗等。但是生长激素型腺瘤发现时体积大，手术全切困难。随着发病机制研究的深入及对以往治疗方式的革新，综合性个体化治疗方案得到临床医师认可。本文针对生长激素型垂体瘤的诊疗进展进行综述。

生长激素；垂体腺瘤；诊断；手术治疗

随着科学技术的发展与应用，越来越多的垂体瘤患者被发现，垂体瘤发病率占颅脑肿瘤的10%左右[1]。临床常根据肿瘤的大小、侵袭程度、分化程度、分泌性进行分类，通常根据分泌性将垂体瘤分为分泌性即功能性和非分泌性即非功能性两种，而生长激素型垂体腺瘤占其中的12.5%，年发病率为(3～4)/100万，常于40岁后发病，男女发病率相似[2]。生长激素(GH)及胰岛素样生长因子(IGF)两种激素水平在生长激素型垂体腺瘤患者普遍异常升高，影响身体的新陈代谢，肢端肥大患者会出现呼吸系统、心脑血管系统等并发症，诱发机体内的恶性肿瘤[3-4]，病死率高。临床针对这一类型的肿瘤进行了许多相关研究和分析。

1 生长激素瘤的发病机制

正常的垂体细胞总数中约一半为生长激素细胞，位于垂体的侧翼。下丘脑-生长激素释放激素-胰岛素样生长因子发挥生长激素的生理性功能。生长激素和IGF-1可以通过其负反馈功能影响生长激素的分泌。而生长激素的分泌不是恒定不变的，是随着身体的节律性，如昼夜的变化规律和生理节律的变化而改变分泌量。95%以上的生长激素分泌过度的患者为生长激素型腺瘤，剩余少量为异位细胞增生释放生长激素[5]。研究发现，在垂体瘤中分泌生长激素的同时也可分泌少量甲状腺刺激素。在肿瘤病因学中，生长激素腺瘤的发生发展机制仍不十分清楚，目前研究大多将重点放在外部环境促使细胞生长的信号中，而对于细胞内的机制研究少之又少。研究证实,90%的垂体肿瘤都是单克隆生长的[6]。目前确切的生长激素腺瘤的发生机制之一是与原癌基因(gsp)活化密切相关，其机制是配体占据受体的位置，GT-Pase结合GTP的α亚基，与β亚基分离，结合腺苷酸环化酶，产生CAMP，最终水解成GDP为止[7]。但是，也有研究证实，gsp不仅存在于功能性腺瘤中，也存在于无功能型垂体腺瘤中[8]。

2 临床表现

生长激素能够促进类似于胰岛素的肽类物质，即胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)，进而发挥其生理作用。生长激素型垂体腺瘤的临床症状可分为内分泌和肿瘤占位两种。

2.1 内分泌方面

巨人症是青少年时期生长激素瘤的主要临床症状，成年人之后的临床症状主要为肢端肥大症。生长激素异常分泌引起躯体骨骼异常增生，包括结缔组织和骨组织，增加组织间液，同时引起机体其他器官组织的增生肥大，引起多器官功能的改变。生长激素型垂体瘤患者拥有相似的面部态。咽喉部肌肉增生，可引起夜间睡眠时呼吸暂停综合症[9]。如果增生肥大涉及到心脏和呼吸系统，可引起心脏的结构的改变，导致充血性心、高血压[10]等，有的患者会出现血糖升高、糖尿病等，严重时危及生命，病死率升高2～3倍[11]。

2.2 占位效应方面

由于垂体的特殊解剖结构，巨大的垂体腺瘤可出现占位效应，产生神经功能障碍。(1)头痛头晕，主要是由于硬膜及鞍隔受压引起，严重时可侵袭到颅底硬膜和三叉神经，引起颞额部及眼眶周围疼痛，呈间断性。如果肿瘤向第三脑室扩大生长，堵塞脑室通路，引起脑积水，颅内压增高，头部会出现剧烈的胀痛感。研究发现，硬膜会随着生长激素的大量释放而增生，形成牵拉，导致颅脑顽固性持续性疼痛。(2)垂体下丘脑功能低下：下丘脑位于垂体后方约10 mm，当垂体柄和下丘脑受到肿瘤的压迫后，出现生理功能障碍，功能低下，出现尿崩症。而精神症状通常是由于肿瘤侵袭到周围的颞叶，也可能出现嗅觉的改变，皮层异常放电可引起癫痫症状。(3)垂体大腺瘤的典型视力视野障碍时双颞侧偏盲，原因是视交叉受压，也会出现其他视力视野的改变，如视力减退、不同象限的偏盲。(4)当肿瘤侵袭到海绵窦的时候，可累及到Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ颅神经，出现相应神经的麻痹症状。压迫或侵袭包裹颅内动脉，出现脑血管疾病，肢体肌力、感觉异常、语言障碍等。更大的垂体腺瘤可压迫脑干等中颅窝神经组织，出现交叉性麻痹，昏迷等典型的脑干症状。(5)肿瘤卒中：无论垂体大腺瘤还是微腺瘤，都会引起卒中，发病时出现恶心呕吐，头痛头晕，甚至昏迷[12-13]。

3 诊 断

临床中患者大多因为肢端肥大和青少年巨人症、头痛以及视力的改变就诊，通过初步的影像学筛查诊断。如何早期而准确的诊断，是临床医生所关注的。生长激素型腺瘤患者初诊往往不在神经外科，而是在眼科、内分泌科等，因为医生专业领域不同，有时会导致延误甚至漏诊。目前生长激素型垂体腺瘤的诊断主要依据相关的临床症状，检验学结果以及影像学检查。

面容改变、颧骨突出、口唇增厚、手足生长致鞋号大小改变、下颌突出等是肢端肥大的典型症状，但是即使这样明显的临床表现，报道中也只有13%的生长激素腺瘤患者以之为主诉就诊。在此基础上，结合垂体相关激素的检查，如GH和血清IGF-1的分泌。临床资料显示，诊断价值上，IGF-1的检查结果优于GH，因为IGF-1测量值在一天中不会浮动太大，相对稳定，而GH值在机体中会受到各种外界因素的刺激产生，比如当患者的饮食不佳、食欲不佳、消化系统疾病如肝脏疾病等都会引起生长激素的升高，运动、睡眠也会影响其分泌，所以GH在机体内呈现出脉冲式变化。但是，这两者指标都会随着年龄的增长而逐渐减低。所以，在临床中，单纯的靠GH的化验指标诊断指端肥大或是生长激素型腺瘤会出现漏诊。故GH动态监测指标成为临床医师的关注点，血糖升高的机体会抑制GH的峰值，但是在肢端肥大的患者体内，GH并不会被抑制反而突破峰值，继续上升。所以，IGF-1比24hGH平均值对于诊断生长激素型垂体腺瘤的价值更具特异性。

在临床中，某种类型的垂体腺瘤并不是表现为单一的激素水平改变，往往伴随着其他激素水平的改变，如生长激素混合腺瘤，需要测定泌乳素(PRL)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、促卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)及其相关靶腺激素，以判断混合瘤的性质，能够针对肿瘤的预后进行相关的预测[14]。

影像学方面，目前诊断生长激素型腺瘤主要依据MRI，MRI能够观察到肿瘤的大小、位置、与邻近神经组织的关系，充分评估手术的方案、风险和术后预后情况。T1WI增强检查对于生长激素型腺瘤的诊断率达到90%以上，呈现低信号影像。CT对其诊断起到筛查和辅助功能，所以，二者以MRI为主，相辅相成，为诊断和手术治疗提供了准确客观有力的证据[15-16]。

4 治 疗

治疗拟达到的效果及评判标准为：(1)手术切除生长激素型腺瘤，达到完整切除或大部切除，减少因肿瘤压迫产生的临床症状，抑制或防止肿瘤的复发。(2)降低GH和IGF-1的指标水平，主要指控制激素水平。(3)治疗肿瘤引起的其他系统的并发症，减低病死率，特别是心脑血管系统、消化系统和内分泌系统紊乱。(4)治愈标准：术后随机GH<2.5 ng/mL, OGTT试验后GH<1.0 ng/mL 和与年龄、性别相对应的血清IGF-1水平正常化[16]。

4.1 手术治疗

生长激素型腺瘤的治疗以手术为主。随着显微外科及内镜技术的发展完善，出现了一些新型辅助手术技术。(1)蝶窦入路或经颅手术：手术的效果与术者的手术技术经验以及肿瘤是否切除有关，手术死亡率低，并发症少，经过蝶窦入路手术后，80%生长激素型腺瘤患者的生长激素水平恢复到正常，但是IGF-1的水平不会降到正常，而大腺瘤切除后，只有50%的患者激素GH降到正常水平。国内文献报道，经蝶窦手术在微腺瘤和非侵袭性大腺瘤治疗中可取得满意疗效,对于侵袭性生长激素垂体腺瘤或巨大腺瘤,经蝶窦手术治愈率较低[17]。经颅手术切除适合垂体巨大腺瘤，侵袭第三脑室等。临床中对于复杂的生长激素大腺瘤，通常采取蝶窦入路和经颅手术联合分期进行。(2)神经内镜技术辅助技术：在尽量保证蝶窦入路和开颅手术安全，副损伤小的基础上，应用神经内镜技术，能够适时的、准确的评估手术进展及肿瘤的术中情况。随着显微外科的发展，神经内镜技术得到普及，发展迅速，其优点为：减少因为术野的障碍因素导致鼻黏膜、鼻中隔的损害，避免术后嗅觉的改变；术中，对于肿瘤周围的神经解剖结构适时的观察，减少术后并发症，肿瘤全切；创伤小，术后患者恢复迅速。但是，目前临床各级医院缺乏专业的内镜操作技术人才，专业的培训机构不完善，制约了它的发展。

4.2 药物治疗

生长激素型腺瘤患者在无法手术或进行术后的辅助治疗时，生长激素型腺瘤的患者可选择药物治疗，目前应用于临床的药物包括：(1)生长抑素：即生长激素抑制因子或类似物药物，短效药物奥曲肽和长效药物兰乐肽为代表，药物通过结合受体，抑制腺苷酸环化酶的生物学功能，达到期望的治疗效果，降低IGF-1和血清中GH激素水平，抑制肿瘤的生长，甚至缩小肿瘤的体积。同溴隐亭不同，术前应用此类药物能够让肿瘤软化，术中容易切除肿瘤，减少手术中出血的风险。对于存在手术禁忌证的患者，可口服这类药物，对于生长激素腺瘤引起的头痛，此类药物也有一定的疗效。(2)多巴胺激动剂类药物：如溴隐亭、培高利特、诺果宁、卡麦角林等，在生长激素型腺瘤导致的肢端肥大患者中，药物可结合生长激素细胞上的 D2 受体或垂体，抑制生长激素的分泌。但是有效率不高，针对于混合型生长激素型腺瘤的疗效较好。在这些药物当中，卡麦角林，无论从药物的动力学、副作用、疗效性方面，具有显著优势，66.7%的患者瘤体体积缩小。与生长抑素类药物联合辅助用药，能够提高药效。(3)生长激素受体拮抗剂类药物：如培维索孟，属于新型药物，具有较长的药物半衰期，与生长激素受体之间具有很强的结合力，能发挥更好的作用。对于IGF-1激素水平持续升高的患者效果明显。(4)雌激素：近些年，有研究表明，雌激素可影响机体内IGF-1的水平，呈现正向分布，但是这种治疗手段只能应用于女性生长激素腺瘤的患者体内[18-19]。

4.3 放射治疗

通常在生长激素大腺瘤或者侵袭性大腺瘤患者，术中有残留的患者，术后需要放射辅助治疗。目前单纯的放射治疗，是指立体定向放射治疗(χ刀,γ刀)，前提是肿瘤定位准确，治疗时需控制放射剂量，否则会出现垂体功能的损伤以及垂体周围神经组织的损伤，并发症难以治疗。远期并发症包括脑坏死和继发颅内肿瘤[20-21]。

4.4 基因治疗

随着分子生物学、遗传学的研究日益深入，对于肿瘤的发生发展也集中于基因水平的研究，目前发现癌基因gsp与生长激素型腺瘤之间具有相关性，通过分子生物学相关实验，发现大部分生长激素型腺瘤的患者存在gsp基因的突变，而周围垂体及神经组织未发现相关的突变，表明在生长激素型腺瘤的发生发展中gsp发挥一定的作用，需寻找出相关的靶向方案。有研究报道，癌基因GE7可介入生长激素启动子的调控机制中，但研究也仅限于动物研究，临床试验尚未实施。因此，虽然预测基因治疗可行，但是肿瘤基因的研究仍处于基础研究阶段，将来可能成为垂体腺瘤一种有前途的治疗策略[22]。

5 预 后

影响生长激素型腺瘤的预后因素包括肿瘤生长的位置、肿瘤体积大小、术前内分泌激素的水平、肿瘤的侵袭性、手术方式的选择等。研究发现，肿瘤突破蛛网膜生长后，预后不佳。术前GH激素水平越高，患者预后缓解率越低。肿瘤直径<3 mm 的残余，若GH下降幅度≥50%则提示肿瘤切除彻底。所以，有学者认为，术前术中监测GH水平，利于评估手术切除效果。

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Diagnosis and treatment of growth hormone-secreting pituitary adenoma

MIAO Ye1, XU Yinghui2, LIU Jun2,LI Tao2, LI Jun2

(1.DepartmentofNeurosurgery,theFirstAffiliatedHospitalofJinzhouMedicalUniversity,Jinzhou121001,China; 2.DepartmentofNeurosurgery,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116001,China)

Growth hormone-secreting adenoma is a common type of pituitary tumor, and its cause is related to the external environment.The main clinical manifestations are endocrine symptoms and mass effects.Diagnostic criteriaincluderadiology and pituitary hormone changes.Operation is the main treatment, andadjuvant therapiesinclude drugs and radiation. However,the sizeof growth hormone-secreting pituitary adenoma when diagnosed isoftenvery large,making total resection difficult. With the thoroughresearch of the disease mechanisms and innovation of treatment, individualized and comprehensive treatment for growth hormone-secretingpituitary adenomas is in line with the requirements of clinical physicians. In this article, the clinical progress of growth hormone-secreting pituitary adenoma isreviewed in detail.

growth hormone; pituitary adenoma；diagnosis; operative treatment

苗 野(1990-)，男，住院医师。E-mail：370785261@qq.com

李 俊，住院医师。E-mail：pulandianlijun_2007@126.com

10.11724/jdmu.2017.01.22

R651.1+3

A

1671-7295(2017)01-0097-04

苗野，徐英辉，刘军，等.生长激素型垂体腺瘤临床诊疗进展[J].大连医科大学学报，2017,39(1)：97-100，104.

2016-08-12；

2016-12-23)