诊断早期子宫内膜癌与宫腔镜手术相关不良预后因素研究进展

韩 璐，佟 彤，毛奕文

(1.大连医科大学附属妇产医院暨大连市妇幼保健院 妇科，辽宁 大连 116033；2.大连医科大学 研究生院，辽宁 大连 116044)



诊断早期子宫内膜癌与宫腔镜手术相关不良预后因素研究进展

韩 璐1，佟 彤2，毛奕文2

(1.大连医科大学附属妇产医院暨大连市妇幼保健院 妇科，辽宁 大连 116033；2.大连医科大学 研究生院，辽宁 大连 116044)

宫腔镜技术已成为早期筛查子宫内膜癌不可或缺的方法，宫腔镜检查能否增加腹腔冲洗液肿瘤细胞(PWC)阳性率有着截然不同的结论，有研究者认为宫腔镜检查能够增加PWC阳性率，但也有资料说明并未增加内膜癌细胞腹腔播散的风险。宫腔镜检查的PWC阳性率与宫腔镜检查的条件、宫腔镜检查与获取腹腔冲洗液的间隔时间、是否同时行诊刮术、疾病程度、肿瘤本身的生物学特性等因素有关。大量临床研究资料显示，宫腔镜检查所致PWC阳性并不影响子宫内膜癌患者的生存预后及增加内膜癌复发的风险。宫腔镜检查建议应用于影像学检查提示宫内占位病灶<1～2 cm的病例，采用最低的膨宫压力和液体流量，避免扩张宫颈管和同时行刮宫术，以宫腔镜下定位活检为宜。

子宫内膜肿瘤；宫腔镜；预后因素

子宫内膜癌(endometrial carcinoma)是女性三大生殖道恶性肿瘤之一，近年来发病率在世界范围内呈上升趋势，在美国、欧洲等发达地区目前已接近新发妇科恶性肿瘤的50%，据美国癌症协会报告，2015年美国子宫内膜癌的新发病例54870例，死亡病例10170例[1]。正确的诊断及准确的分期对确定子宫内膜癌患者治疗方案具有重要意义。1989年国际妇产科联盟(FIGO)关于子宫内膜癌的手术病理分期中把腹腔冲洗液肿瘤细胞(peritoneal washing cytology，PWC)阳性纳入子宫内膜癌的分期，PWC阳性即归类为子宫内膜癌IIIA期。之后的循证医学资料显示，腹水细胞学检查阳性常常是其他高危因素作用后的结果，2009年FIGO子宫内膜癌新分期中腹水细胞学阳性已不再作为分期的条件[2]。

宫腔镜技术因其可直接观察宫颈管内及宫腔的形态、内膜的病变，并定位取材获取供组织病理学诊断的依据等，已成为早期筛查子宫内膜癌不可或缺的方法，具有直观、准确、漏诊率低等优势[3]。宫腔镜窄带成像技术(narrow-band imaging，NBI)提高了诊断的敏感性与特异性，显著降低了诊断子宫内膜病变的假阴性率，且不提高诊断的假阳性率[4]。

宫腔镜检查在早期子宫内膜癌中的诊断价值已无可置疑，但人们观察到宫腔镜检查后即刻腹腔镜手术盆腔内可见大量的液体，是因为宫腔镜检查时需要不同的灌流介质和适当的膨宫压力膨胀宫腔，在压力作用下膨宫液会经开放的输卵管进入盆腹腔，同时内膜组织碎片和肿瘤脱落细胞等其他宫腔内容物会随着灌流介质进入盆腹腔。故宫腔镜检查术中膨宫液是否可致肿瘤细胞腹腔内扩散及导致肿瘤分期的提高等引起关注，这种医源性的子宫内膜癌细胞向腹膜腔扩散以及扩散的癌细胞对生存预后是否有影响，也一直是困扰宫腔镜应用于子宫内膜癌术前诊断的主要问题。本文就这一问题综述如下。

1 宫腔镜对腹腔冲洗液肿瘤细胞阳性的影响

一直以来，宫腔镜检查能否增加PWC阳性率有着截然不同的结论。Zerbe MZ等[5]回顾性分析了64例行宫腔镜检查的子宫内膜癌，PWC阳性率为17.2%，显著高于158例未行宫腔镜检查病例的6.3%，说明宫腔镜检查能够增加PWC阳性率。Bradley WH等[6]同样报道了子宫内膜癌患者宫腔镜辅助分段诊刮术后的PWC阳性率为13.5%，明显高于传统分段诊刮术后的6.5%。 一项纳入9个随机对照研究共1015例子宫内膜癌患者的Meta分析报告，结果为经宫腔镜诊断的PWC阳性率显著高于非宫腔镜诊断的患者[7]。Chang YN等[8]于2011年综合了19篇文献1099例患者的Meta分析研究结果，同样显示了宫腔镜检查可导致PWC阳性率显著增加。另有大量的研究得出相反的结论。Cu M及Selvaggi L等[9-10]报道宫腔镜检查PWC阳性率与未作宫腔镜检查的相似，即宫腔镜检查并未增加PWC的阳性率。一项多中心、前瞻性的研究将已确诊且临床分期可比的子宫内膜癌患者，一组行宫腔镜检查并定位活检，另一组行诊断性刮宫术，宫腔镜活检组PWC阳性率及可疑阳性率分别为12.1%和18.2%，诊刮组PWC阳性率及可疑阳性率分别为13.6%和20.3%，两者并无统计学差异，说明宫腔镜检查并未增加内膜癌细胞腹腔播散的风险[11]。另一项包含756例患者数据的Meta分析认为，无明确证据显示诊断性宫腔镜检查能增加内膜癌细胞腹腔内播散风险[12]。黄春玉等[13]研究结果同样显示单纯诊刮组中PWC阳性率32%，宫腔镜组中PWC阳性率36%，两组比较差异无统计学意义。李小毛等[14]近期的一份3211例的大样本回顾性资料显示：传统诊刮组PWC阳性率4.76%，宫腔镜诊刮组PWC阳性率3.23%，两组比较差异亦并无统计学意义。

2 宫腔镜检查腹腔冲洗液肿瘤细胞阳性的影响因素

不仅在宫腔镜检查能否会增加PWC阳性率有相反的结论，在有关腹腔冲洗液肿瘤细胞阳性的影响因素方面的报道差别也很大，这种差异可能与宫腔镜检查的条件、宫腔镜检查与获取腹腔冲洗液的间隔时间、是否同时行诊刮术、疾病程度等因素有关。

Baker等[15]在对不孕女性进行输卵管通液时发现：当膨宫压力>70 mmHg时见膨宫液自宫腔经输卵管进入腹腔，当膨宫压力<70 mmHg时，腹腔中未见水流溢出。另有文献报道了宫腔镜检查时不同膨宫介质的PWC阳性率不同，生理盐水比CO2更容易使子宫内膜的恶性细胞扩散到盆腹腔[9-16]。Tempfer C等[17]的多中心回顾性研究发现，宫腔镜操作的持续时间也与PWC阳性率之间无相关性，宫腔镜检查时间长短并不影响PWC阳性率。宫腔镜检查与获取腹腔冲洗液的间隔时间也是影响因素之一。Egarter等[18]认为，诊断性宫腔镜会导致一过性内膜癌细胞经输卵管外溢致盆腹腔。Obermair A等[19]研究中观察到，腹腔中内膜癌细胞的种植发生在宫腔镜后一个相对较短的时间段内(约12～13 d内)。分析其原因，宫腔镜检查距手术探查的间隔时间若长，腹腔内的免疫机制会有足够时间清除少量进入的恶性细胞，患者仍有可能在较长时间内逆转至阴性，不会导致肿瘤细胞的有效种植。Kuzal D等[20]进一步对42个有子宫内膜癌风险的患者进行了宫腔镜下子宫内膜靶点活检或刮宫，分别于宫腔镜检查前、宫腔镜下靶点组织活检后、刮宫后评估腹水细胞学。11个子宫内膜癌患者中刮宫后腹水癌细胞阳性率为72.7%，宫腔镜检查前和定位活检后冲细胞阳性率无统计学差异(20% vs. 30%)，定位活检后和刮宫后比较有统计学差异(33.3% vs. 88.9%)，表明宫腔镜检查并不增加子宫内膜癌细胞的腹腔扩散，而刮宫可引起子宫收缩导致细胞的扩散。Arikan等[21]对符合癌灶侵犯内膜范围>1 cm、PWC阴性、无子宫外转移的子宫内膜癌离体子宫标本，模拟常规宫腔镜检查的条件，收集经双侧输卵管流出的灌流液细胞进行体外培养，研究显示83%有灌流液的输卵管外溢，71%发现癌细胞，42%外溢癌细胞有再生种植能力。张颖等[22]同样对离体的子宫内膜癌子宫行宫腔镜检查，在5%葡萄糖作灌流介质及100 mmHg膨高压力等临床常规条件下，37.9%PWC阳性，其阳性率与病变期别、癌灶直径呈明显相关性，分期晚及病灶直径≥2 cm时癌细胞易脱落；13.8%培养存活的脱落癌细胞为低分化腺癌和恶性程度高的特殊类型子宫内膜癌。由此认为宫腔镜能够造成内膜癌细胞向腹腔播散，并且播散的癌细胞能否继续存活取决于肿瘤本身的生物学特点。

3 宫腔镜对内膜癌患者预后的影响

一项多中心大样本的追踪研究，135例术前接受宫腔镜检查的I期子宫内膜癌患者，与条件相同未接受宫腔镜操作的患者进行对比分析，5年无瘤生存率分别为92.4%和84.7%，两者并无差别[19]。另有文献报道了392例Ⅰ期内膜癌的宫腔镜辅助分段诊刮术和传统分段诊刮术复发率相近(5.0% vs. 4.7%)[23]。Zhu HL等[24]比较了子宫内膜癌患者宫腔镜辅助分段诊刮术与传统分段诊刮术后的5年生存率分别为91.4%和95.6%，差异并无统计学意义。Cicinelli E等[25]对一组内膜癌患者手术后随访5年，接受术前宫腔镜诊断的患者盆腔肿瘤复发率2.85%，术前未接受宫腔镜诊断的复发率4.28%，两者无差异。宫腔镜检查并不增加患者腹腔转移病灶及腹腔内复发的风险，对患者生存预后并无不良影响。Souci等[26]对一份1972例大样本子宫内膜癌患者的回顾性分析发现，术前宫腔镜诊断组与非宫腔镜诊断组死亡率分别为13.2%和15.2%，差异无统计学意义，故认为宫腔镜检查对内膜癌患者预后无影响。大量临床研究资料显示宫腔镜检查并不影响子宫内膜癌的生存预后，目前尚无宫腔镜检查影响子宫内膜癌生存预后的报道。

总之，结合不同的文献报道，子宫内膜癌患者实施宫腔镜检查是否增加癌细胞经输卵管播散进入腹腔、增加PWC的阳性率，依然不能得出结论。不同膨宫介质的PWC阳性率不同，高的膨宫压力更易造成膨宫液自宫腔经输卵管进入腹腔，宫腔镜检查时间长短并不影响PWC阳性率，宫腔镜检查与获取腹腔冲洗液的间隔时间的长短可能影响PWC阳性率，子宫内膜癌患者宫腔镜检查同时行刮宫术引起的子宫收缩似乎是增加子宫内膜癌细胞的腹腔扩散的原因。癌灶直径>1～2 cm、低分化腺癌和恶性程度高的特殊类型子宫内膜癌可能是造成内膜癌细胞向腹腔播散的高危因素。目前也尚无临床对照研究资料显示，宫腔镜检查所致PWC阳性影响子宫内膜癌的生存预后及增加内膜癌复发的风险。基于大量循证医学的依据，腹水细胞学检查阳性常常是其他高危因素作用后的结果，而不是影响预后的独立因素，所以，2009年FIGO新分期不再将腹水细胞学阳性作为分期的依据,但NCCN及美国癌症联合委员会(AJCC)仍然推荐送检腹腔冲洗液。

尽管宫腔镜检查未对子宫内膜癌患者预后造成不良影响，腹水细胞学阳性也不作为分期的依据[27]；但离体子宫灌流实验提示分期晚、低分化、特殊病理类型是外溢细胞存活、增殖的高危因素，而这种随灌流液逆流入腹腔的癌细胞是否能被机体免疫系统清除尚不明确。另外，大多的文献资料来源于宫腔镜用于早期子宫内膜癌的病例。对于临床症状明显，通过单纯的诊断性刮宫，病理检查可确诊的子宫内膜癌，应尽量避免行宫腔镜检查。宫腔镜检查主要应用于病灶小，诊断易漏诊的病例。因而，建议宫腔镜检查应用于影像学检查提示宫内占位病灶<1～2 cm的病例，以提高宫腔镜检查的安全性。同时，行宫腔镜检查时应轻柔操作，在不影响观察视野的情况下，注意控制在最低的膨宫压力和液体流量为宜，尽量不要扩张宫颈管，以宫腔镜下定位活检为宜，避免行刮宫术引起子宫收缩增加宫腔内压力，对减少因宫腔镜操作细胞进入盆腹腔有重要作用。

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Advances in the study of adverse prognostic factors associated with hysteroscopy in the diagnosis of early endometrial cancer

HAN Lu1, TONG Tong2, MAO Yiwen2

(1.DepartmentofGynecology，DalianMedicalUniversityAffiliatedObstetricsandGynecologyHospital，Dalian116033,China; 2.GraduateSchool,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

Hysteroscopy technology has become the indispensable method for early screening of endometrial carcinoma. There is still debate on whether hysteroscopy increases the positive rate of peritoneal washing cytology (PWC). Some physicians believe that hysteroscopy increases the positive rate of PWC; however, there are also data suggesting that hysteroscopy does not increase the risk of endometrial cancer cells spread in abdominal cavity. The positive rate of PWC associated with hysteroscopy is related to condition of hysteroscopy, time interval between hysteroscopy and acquisition of peritoneal washing liquid, whether performing simultaneous diagnostic curettage, stage of the disease, tumor biological characteristics, and other factors. A large amount of clinical research data have shown that positive PWC caused by hysteroscopy examination does not affect the survival of endometrial cancer patients and does not increase the risk of endometrial cancer recurrence. It has been suggested that hysteroscopy examination should be applied in cases with an intrauterine lesion <1～2 cm by imaging study, be performed with the lowest uterine pressure and liquid flow, and avoid the expansion of cervical canal and curettage surgery at the same time. Hysteroscopy-guided biopsy is appropriate.

endometrial neoplasms; hysteroscopy; prognostic factors

大连市科技计划项目(2014E14SF160)

韩 璐(1963-)，女，主任医师。E-mail:13940801858@163.com

10.11724/jdmu.2017.03.19

R737. 33

A

1671-7295(2017)03-0296-04

韩璐，佟彤，毛奕文.诊断早期子宫内膜癌与宫腔镜手术相关不良预后因素研究进展[J].大连医科大学学报，2017,39(3)：296-299.

2016-11-28；

2017-05-16)