神经元特异性烯醇化酶在恶性嗜铬细胞瘤患者病情评估中的应用价值

高洪波，邸玉青，刘海春，李 娜，邵玉军，陈永辉，童安莉，曾正陪

(1.中国核工业北京四〇一医院 核素诊疗中心，北京102413；2.石河子大学医学院第一附属医院 肿瘤内科，新疆832000；3.中国医学科学院 北京协和医院 核医学科，北京 100032；4.中国医学科学院 北京协和医院 内分泌科，北京 100032)



神经元特异性烯醇化酶在恶性嗜铬细胞瘤患者病情评估中的应用价值

高洪波1，邸玉青1，刘海春1，李 娜2，邵玉军1，陈永辉3，童安莉4，曾正陪4

(1.中国核工业北京四〇一医院 核素诊疗中心，北京102413；2.石河子大学医学院第一附属医院 肿瘤内科，新疆832000；3.中国医学科学院 北京协和医院 核医学科，北京 100032；4.中国医学科学院 北京协和医院 内分泌科，北京 100032)

目的 探讨血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)在恶性嗜铬细胞瘤(MPHEO)病情评估中的价值。方法 选取2014年1月至2015年6月住院行131I-MIBG治疗的MPHEO患者85例，分为稳定期(72例)和进展期(13例)两组，采用电化学发光法检测患者血清NSE水平，比较稳定期和进展期患者NSE表达水平，比较患者进展前后NSE的变化情况，随访患者1年生存情况。结果 进展期组NSE水平(82.21±52.75)ng/mL明显高于稳定期组(11.03±3.33)ng/mL，差异有统计学意义(P<0.05)。同一患者肿瘤进展后NSE水平(82.21±52.75)ng/mL明显高于进展前(11.75±2.51)ng/mL，差异有统计学意义(P<0.05)。1年随访周期内，NSE升高的11例患者中4例死亡。结论 血清NSE在进展期MPHEO肿瘤病情评估及预后判断方面有一定的意义。

神经元特异性烯醇化酶；嗜铬细胞瘤；病情评估

嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)来源于肾上腺髓质，交感神经节或体内其他部位的嗜铬组织，胚胎学上均起源于外胚层的神经嵴细胞[1]。PHEO作为一种神经内分泌肿瘤，分良性和恶性，发病机制尚不清楚[2]。肾上腺嗜铬细胞瘤中恶性占0.5%～26.0%[3]，肾上腺外副神经节瘤(paraganglioma，PGL)中恶性占29.0%～40.0%[4]。2004年WHO将恶性嗜铬细胞瘤(malignant pheochromocytoma，MPHEO)/恶性副神经节瘤(malignant paraganglioma，MPGL)定义为在没有嗜铬细胞分布的区域出现嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(PHEO/PGL)病灶，即出现远处转移。肿瘤复发转移有可能在第一次术后的数年或数十年后才发生，需要长期随诊观察，出现复发转移及时治疗。因此，寻找一个适合的肿瘤标记物进行MPHEO/MPGL随访及病情评估至关重要[5]。神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enzymes, NSE)是一种糖酵解酶，存在于神经元和神经内分泌细胞中。本研究拟应用血清NSE作为MPHEO监测病情变化的标记物进行观察和分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2014年1月至2015年6月在中国核工业北京四〇一医院住院行131I-MIBG治疗的MPHEO/MPGL患者85例，其中男44例，女41例；年龄18～77岁，平均(45.25±14.00)岁；MPHEO 50例，MPGL 35例，均经手术病理证实。

1.2 分 组

按照实体瘤疗效评价标准1.1版(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST Version 1.1)进行评效，分为完全缓解(complete response，CR)，部分缓解(partial response，PR)，疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。本组病例均为MPHEO和MPGL，通过手术及131I-MIBG治疗后无CR患者，10例为PR，62例为SD，13例为PD。本研究将MPHEO和MPGL分为疾病稳定期(PR+SD)组72例及疾病进展期(PD)组13例。

1.3 研究方法

所有研究对象采用带有分离胶的真空采血管，抽取空腹静脉血3 mL，自然凝集30 min以上，2000 r/min，离心10 min分离血清，取上清待测。血清NSE检测采用电化学发光法，仪器采用罗氏2010电化学发光分析仪，试剂盒均采用罗氏公司配套试剂盒，按说明书操作。按照NSE参考值范围(0～24 ng/mL)，将NSE超过24 ng/mL判断为阳性。对两组MPHEO/MPGL患者血清NSE水平、同一患者肿瘤进展前后的血清NSE水平变化及血清NSE阳性检出率进行比较。

1.4 统计学方法

2 结 果

稳定期MPHEO/MPGL患者NSE水平(11.03±3.33)ng/mL明显低于进展期(82.21±52.75)ng/mL，差异有统计学意义(P<0.05)。同一患者肿瘤进展后血清NSE水平(82.21±52.75)ng/mL明显高于进展前(11.75±2.51)ng/mL，差异有统计学意义(P<0.05)。进展期MPHEO/MPGL患者血清NSE阳性检出率为76.92%(10/13)，高于稳定期MPHEO/MPGL组的1.38%(1/72)。

进展期MPHEO/MPGL 13例患者中，NSE升高者10例。在出现NSE升高的10例进展期患者中，4例患者在1年随访周期内死亡。72例稳定期MPHEO/MPGL，NSE升高1例，1年的随访周期内无死亡患者。

3 讨 论

PHEO是来源于肾上腺髓质和肾上腺外嗜铬组织的肿瘤，后者也称肾上腺外PHEO或PGL。PHEO成人发病率为0.001%～0.01%，其引起的继发性高血压占高血压患者的0.6%～1%[6]，主要见于中青年。MPHEO/MPGL是指在没有嗜铬组织的区域出现嗜铬细胞(转移灶)，如淋巴结、肝、肺及骨等。血管内出现癌栓或肿瘤侵犯包膜及邻近组织也常被认为是恶性的标志。目前临床上判断良、恶性PHEO的标准为肿瘤是否出现转移病灶，PHEO或PGL转移经常是多发转移，此时肿瘤多已进展到晚期，临床治疗较为困难，只有通过姑息治疗来控制病情进展，预后较差。因此，寻找一个适合的肿瘤标记物进行MPHEO/MPGL随访及病情评估至关重要[7]。

手术切除一直是MPHEO/MPGL首选的治疗方法，也是根治的唯一途径[8]。131I-MIBG治疗是MPHEO/MPGL除手术以外最有效的辅治助疗方法。MPHEO/MPGL131I-MIBG治疗有效的患者，肿瘤体积缩小或稳定，临床症状、体征均有所缓解，生活质量明显改善，降压药物减量或停药，病灶进展有所控制。在治疗过程中，发现约15%的患者经过一次或几次治疗后出现耐药，病情进展。

NSE是烯醇化酶的一种同工酶，存在于神经元和神经内分泌细胞中。它是一种酸性蛋白酶，主要参与糖酵解，催化2-磷酸甘油变成烯醇式磷酸丙酮酸。肿瘤组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多，导致此酶在血清及细胞内含量均增高[9-10]。常见于神经母细胞瘤、小细胞肺癌、胰腺癌和PHEO。

本研究中13例进展期MPHEO/MPGL患者与稳定期患者比较血清NSE的水平显著升高，与这13例肿瘤进展前血清NSE水平比较差异也具有统计学意义。陈湘等[7]研究发现NSE在MPHEO中有较高表达，与良性PHEO在阳性率及强阳性率上的差异有显著性意义(P<0.05)。而钱立新等[11]研究发现NSE在良性PHEO、MPHEO中同样有较高表达，差异无统计学意义(表达率分别是71.4%和73.7%)，但均明显高于正常肾上腺髓质。以上两项研究均为组织学的研究，本研究为血清学检测，研究对象均为MPHEO/MPGL患者，发现在稳定期MPHEO/MPGL中血清NSE水平未见明显升高，而在进展期MPHEO/MPGL中血清NSE水平升高，差异有统计学意义。

PHEO的本质是正常的嗜铬细胞转化为异常的神经内分泌细胞并发生增殖的结果。MPHEO的儿茶酚胺的分泌可能高于良性PHEO，提示MPHEO异常的神经内分泌细胞的活性高于良性PHEO[7]。但是在本研究中，未发现治疗过程中处于稳定期的MPHEO/MPGL血清NSE水平明显升高，可能是由于治疗有效，病情稳定，NSE水平得到有效控制。治疗疗效不佳，疾病进展的MPHEO/MPGL患者的血清NSE水平明显升高。处于病情进展期的MPHEO/MPGL，肿瘤的生长速度超过新生血管供氧速度，组织处于缺氧状态，造成瘤细胞内糖酵解作用大大增强。NSE主要参与糖酵解，肿瘤组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多，进而引起血清NSE水平明显升高。本研究中MPHEO/MPGL均出现转移或术后复发，病情进展的MPHEO/MPGL均出现肿瘤增大、转移部位及数目增多或临床症状体征难以控制处于消耗状态，这似乎也暗示NSE的高表达可能与MPHEO/MPGL的转移及复发的病情进展有关。因此，临床上如遇到PHEO患者出现血清NSE水平高表达，则需高度怀疑其恶性可能或病情进展可能，而且可能预后不良。由此可见，NSE可能成为反映PHEO生物学行为的一个辅助指标，阳性尤其是高水平表达需高度重视其肿瘤进展的可能性。

肿瘤细胞的生长、侵袭与转移受多种因素的影响，其中NSE在神经内分泌肿瘤中是较为重要的因子。近年来研究发现，血清NSE检测方便易行，在神经母细胞瘤、小细胞肺癌诊断与预后评价方面取得了比较理想的结果。在MPHEO/MPGL诊断及随访观察方面上运用较少，本研究中13例进展期的MPHEO/MPGL中，10例患者血清NSE的水平表达明显升高，与处于稳定期的MPHEO/MPGL比较差异有统计学意义，且10例NSE升高的患者中4例患者1年内死亡。因此，检测血清NSE在MPHEO/MPGL中的表达，将可能为提高MPHEO/MPGL病情评估及预后判断方面提供辅助依据。本研究提示对于NSE明显升高的患者多处于疾病进展期，应该尝试多种方法联合治疗或参与临床试验进一步控制病情进展。本研究结果虽然说明血清NSE在进展期MPHEO/MPGL肿瘤中病情评估及预后判断方面有较大的意义，但在临床工作中仍需结合患者临床资料、影像资料、生化指标及术后随访综合判断其疾病情况。

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[2] 童安莉，曾正陪.嗜铬细胞瘤发病机制的分子生物学进展[J].中华内分泌代谢杂志，2001,17(6):390-392.

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Application value for severity assessment of neuron-specific enzymes in patients with malignant pheochromocytoma

GAO Hongbo1, DI Yuqing1, LIU Haichun1, LI Na2, SHAO Yujun1, CHEN Yonghui3, TONG Anli4, ZENG Zhengpei4

(1.DepartmentofRadionuclideTreatmentCenter,Beijing401HospitalofChineseNuclearIndustry,Beijing102413，China;2.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHosptial,MedicalCollegeofShiheziUniwersity,Shihezi832002,China;3.DepartmentofNuclearMedicine，PekingUnionMedicalCollegeHospital，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100032，China; 4.DepartmentofEndocrinology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100032，China)

Objective To explore the value of serum neuron-specific enzyme (NSE) in evaluation of malignant pheochromocytoma. Methods Eighty-five patients with malignant pheochromocytoma were choose between January 2014 and June 2015 in the hospital for the131I-MIBG treatment and were divided into stable disease group (72 cases) and progress disease group (13 cases). Serum NSE levels in patients were measured with electrochemical luminescence method and analyzed between groups. Results The level of NSE in the progressive disease group was significantly higher than that in the stable disease group(82.21±52.75) ng/mL vs. (11.03±3.33) ng/mL. The difference was statistically significant (P<0.05). Tumor progression in malignant pheochromocytoma patients were associated with obviously increased serum NSE(82.21±52.75) ng/mL vs. (11.75±2.51) ng/mL; the difference was statistically significant (P<0.05). After 1 year of follow-up, 11 patients had increased NSE with 4 cases dead of disease. Conclusion Serum NSE has certain significance in condition evaluation and prognosis judge of progressive malignant pheochromocytoma.

neuron-specific enzymes；pheochromocytoma；condition assessment

高洪波(1982-)，男，主治医师。E-mail:gaohongbo0007@163.com

邵玉军，主任医师。E-mail:syj401hp@163.com

10.11724/jdmu.2017.03.12

R736.6

A

1671-7295(2017)03-0263-03

高洪波，邸玉青，刘海春，等.神经元特异性烯醇化酶在恶性嗜铬细胞瘤患者病情评估中的应用价值[J].大连医科大学学报，2017,39(3)：263-265，275.

2016-09-28；

2017-03-13)