橙皮苷及橙皮素对心血管系统保护作用及机制的研究进展

刘正兵综述，宫剑滨审校

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橙皮苷及橙皮素对心血管系统保护作用及机制的研究进展

刘正兵综述，宫剑滨审校

心血管疾病是全球发病率和致死率最高的疾病。大量实验表明橙皮苷及橙皮素在抗氧化、抗炎、抗心肌重构、血脂调控、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、抗栓、降血压及抗心律失常等心血管保护作用方面均有较好的效果。文章对近年来橙皮苷及橙皮素在心血管系统保护作用及其机制方面的研究进行综述。

橙皮苷; 橙皮素; 心血管

橙皮苷是广泛存在于芸香科柑橘属植物果中的二氢黄酮衍生物，其水解可得到橙皮素和芸香糖。流行病学调查显示摄入橘类黄酮可改善心血管疾病。大量的研究发现橙皮苷及橙皮素在抗氧化、抗炎、抗心肌重构、血脂调控、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、抗栓、降血压及抗心律失常等心血管保护作用方面均有较好的效果。本文对近年来橙皮苷及橙皮素在心血管系统保护作用及其机制方面的研究进展作一综述。

1 抗氧化和抗炎

氧化应激和炎症反应是引起血管内皮细胞损伤和凋亡的重要因素。橙皮苷及橙皮素具有抗氧化应激、降低脂质过氧化物水平的作用。Cho等[1]发现橙皮苷和橙皮素均具有相似的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基清除活性。田美杰等[2]发现橙皮苷可显著清除自由基，降低自由基引起的细胞氧化损伤，抑制脂质过氧化物生成，提高抗氧化酶基因表达水平及上调酶活力，呈现良好的抗氧化作用。橙皮素可降低氧化应激引起的组织损伤，减轻顺铂诱导的心脏毒性[3]。橙皮苷及橙皮素可通过抗炎作用减少炎性因子等对细胞的损伤，维持内皮细胞稳态并保护内皮细胞。Jain等[4]研究显示橙皮苷可抑制氧化应激及炎症反应，从而显著减少心肌缺血/再灌注损伤引起的室性心律失常和凋亡。研究发现橙皮苷能够降低肥胖大鼠干扰素γ水平以及大鼠的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白细胞介素-1β水平[5-6]。内皮细胞炎症在心肌梗死中起关键作用，每日补充600mg橙皮素可调节炎症反应，显著降低心肌梗死患者血清中的内皮细胞选择素(E-selectin)水平，提高脂肪细胞因子和降低低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol, LDLC)浓度[7]。研究发现短期的橙皮素预处理能够抑制心肌凋亡、氧化应激及炎症反应，对心肌缺血/再灌注损伤具有预防作用，该机制可能与PI3K/Akt通路激活以及高迁移率族蛋白1抑制有关[8]。

2 抗心肌重构

血管紧张素II在心肌纤维化中发挥着关键作用，可刺激成纤维细胞产生活性氧，增加胶原蛋白的合成[9]。氧化应激可通过对心肌成纤维细胞的胶原代谢的影响，进而诱导心肌重构。Deng等[10]研究发现橙皮素通过抑制PKCd/BII-AKT、JNK和TGF-p1-Smad信号通路从而缓解胸主动脉结扎诱导的心肌肥厚、纤维化以及减少心肌氧化应激和凋亡。邓伟等[11]另一项研究发现橙皮素可使脂多糖诱导的H9C2心肌细胞活性氧产生减少以及心肌细胞氧化应激水平降低，通过抑制活性氧相关下游促心肌损伤和促心肌重构通路的激活，进而保护心肌细胞，抑制心肌重构。橙皮素对血管紧张素II刺激引起的H9C2心肌细胞肥大具有抑制作用。刘源等[12]研究发现橙皮素能够逆转血管紧张素II诱导产生的活性氧，降低成纤维细胞合成、增殖及Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的分泌，上调细胞基质金属蛋白酶-1的合成和表达，达到抑制心肌纤维化以及改善心室重构。

3 血脂调控

高脂血症是动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病发生发展的重要危险因素。降低血浆总胆固醇和三酰甘油，尤其是LDLC水平，能够使冠状动脉粥样斑块稳定或消退，显著降低冠心病的发病率及死亡率[13-14]。李雄英等[15]通过测定橙皮苷对脂肪乳剂灌胃2周及4周后大鼠血脂水平及血液流变学指标，发现橙皮苷可有效改善高血脂症模型大鼠的血脂水平，纠正血液黏稠度增高及变形能力异常。陆红玲等[16]发现橙皮苷可增强辛伐他汀降脂作用，而该机制可能与其抑制细胞色素P450酶3A(cytochrome P4503A, CYP3A)的表达有关，随着橙皮苷剂量增加，小肠CYP3A mRNA转录降低以及酶蛋白生成减少，从而抑制辛伐他汀的首关消除，提高辛伐他汀的血药浓度，增强调脂效果。Kim等[17]发现橙皮素可调节高脂饮食诱导的仓鼠代谢综合征的血脂水平，减轻机体的高氧化应激状态。朱小琴等[18]采用高脂饮食喂养apoE-/-小鼠，造成高血脂症模型，然后使用灌胃方式给予橙皮素，发现橙皮素能够降低总胆固醇、三酰甘油及LDLC的水平。橙皮苷及橙皮素能够调节脂质代谢紊乱，可作为潜在的调血脂药物。

4 抗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化的发生机制中，巨噬细胞发挥了重要作用，橙皮素能够使巨噬细胞脂质转运体腺苷三磷酸结合转运体A1表达增强，抑制巨噬细胞在斑块部位浸润，减少斑块部位泡沫细胞形成[19]。朱小琴等[18]通过免疫荧光染色标记CD68巨噬细胞，显示橙皮素可明显减少巨噬细胞在主动脉窦斑块部位的浸润及泡沫细胞的形成,抑制apoE-/-小鼠TNF-α及MCP-1炎性因子表达和分泌，进而减轻或延缓动脉粥样硬化的进展，抑制炎性反应。橙皮苷及橙皮素还能通过抑制平滑肌细胞增殖和迁移，发挥抗动脉粥样硬化的作用。

5 抗心肌缺血

在异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌缺血的研究中，Selvaraj等[20]发现橙皮苷可降低心肌标记酶和脂质过氧化物的高水平，增加心肌抗氧化酶的活性能，降低氧化应激损伤，保护受损心肌。Agrawal等[21]发现橙皮苷对异丙肾上腺素诱导的糖尿病大鼠的心肌缺血同样具有保护作用。当前一些研究显示橙皮苷对缺血/再灌注损伤的心肌具有保护作用，然而其相关机制尚不明确。Yogeeta等[22]发现橙皮苷可通过PPARγ通路保护糖尿病大鼠缺血/再灌注损伤的心肌。李雪飞等[23]发现橙皮苷能够明显降低缺血/再灌注损伤大鼠血清中的肌酸激酶及乳酸脱氢酶水平，降低丙二醛含量，提高心肌组织超氧化物歧化酶活性，同时显著降低LC3II和Be-clin1的表达，提示橙皮苷可通过降低氧化应激水平，抑制心肌细胞自噬的过度激活，实现抗心肌缺血/再灌注损伤。

6 抗栓作用

橙皮苷、橙皮素及其衍生物具有抗栓作用[24]。研究显示橙皮苷可延长饲以致血栓塞和致动脉粥样硬化饮食大鼠的存活时间，表明橙皮苷具有很强的抗血栓作用[25]。橙皮苷即能阻止白细胞和红细胞聚合，还能抑制肾上腺素和ADP诱导的血小板凝聚。研究表明橙皮素可抑制磷酯酶C-γ2磷酸化，发挥抗血小板聚集作用继而减少血栓的形成[26-27]。体内外的实验显示橙皮苷即能抑制由胶原、花生四烯酸、ADP和凝血酶诱导的大鼠血小板凝聚，还能使得小鼠尾静脉出血时间延长[28]。

7 降血压作用

Chiou等[29]使用橙皮苷预处理人脐静脉内皮细胞，发现橙皮苷可抑制血管收缩因子内皮素-1分泌，减少活性氧的生成，上调NO的合成，增强NOS的活性，激活内皮型NOS及Akt的磷酸化，进而促进血管舒张。橙皮苷可通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶和血栓素合酶的表达来实现抗血压作用。Yamamoto等[30]发现橙皮苷可下调主动脉NADPH氧化酶及血栓素合酶的表达，抑制内皮源性收缩因子血栓素2的分泌，从而降低自发性高血压大鼠的收缩压。Galati等[31]发现橙皮苷对血压正常大鼠及自发性高血压大鼠均具有降血压及利尿作用，其机制可能通过利尿以及降低红细胞粘附性和血液粘稠度起作用。一项随机、双盲、安慰剂对照实验通过给68个体重超重的人分别服食橙皮苷或安慰剂6周，发现服食橙皮苷可降低收缩压及舒张压[32]。

8 抗心律失常

糖尿病可引起心脏泵血功能的改变及心脏电活动异常。王巍等[33]观察橙皮苷对糖尿病大鼠的心脏收缩力、冠状动脉流量、心电图QRS波及心脏心率变异性(heart rate variability, HRV)的影响，发现橙皮苷可改善链脲菌素诱导的糖尿病大鼠的冠脉循环和心泵功能，逆转因糖尿病引起的HRV变化，而对正常大鼠无明显影响。室性心律失常是导致心源性猝死的重要原因。早期研究发现活性氧可引起缺血/再灌注损伤所致心律失常的发生。Gandhi等[34]研究显示橙皮苷能够增加QT间期，延长动作电位时程，使缺血/再灌注损伤所致的总的室速及室颤发生率下降3倍，每次的持续时间分别减少2倍及2.5倍，其保护机制可能与降低炎症反应及氧化应激有关。橙皮苷可减少心肌抗氧化酶的消耗，降低活性氧的含量，表明其抗心律失常作用可能与其抑制活性氧的聚集相关。

9 结语与展望

心血管疾病是严重威胁人类生命和健康的第一杀手。橙皮苷及橙皮素是具有心血管系统保护作用的黄酮类化合物，是有前途的心脏保护剂。此外，橙皮苷和橙皮素来源丰富、提取工艺简便，因此具有较广阔的开发前景。不过由于橙皮苷本身水溶性差，生物利用度较低，橙皮素半衰期短，口服给药后消除快，需持续给药来维持一定的血药浓度，从而制约了其在临床中的应用。当前的一些研究显示经过修饰橙皮苷结构得到的衍生物的水溶性、生物利用度及疗效能够得到一定程度改善。当前橙皮苷及橙皮素的药理学机制尚未完全阐明，但随着对其作用机制的进一步研究及相关衍生物的研制，潜在的药理学作用及价值将得以进一步发掘，有助于研制合成更高效的橙皮苷及橙皮素类似物或新药。

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R285

A

1672-271X(2017)05-0504-04

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.05.014

2017-06-29；

2017-08-15)

(本文编辑：刘玉巧)

南京军区南京总医院科研基金(2017037)

210002 南京，南京大学医学院附属金陵医院(南京军区南京总医院)心脏内科

宫剑滨,E-mail: agong62@126.com

刘正兵，宫剑滨.橙皮苷及橙皮素对心血管系统保护作用及机制的研究进展[J].东南国防医药，2017,19(5):504-507.