弥漫大B细胞淋巴瘤预后相关因素研究进展

李岩，刘爱春

(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 血液淋巴内科，黑龙江 哈尔滨 150081)

弥漫大B细胞淋巴瘤预后相关因素研究进展

李岩，刘爱春

(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 血液淋巴内科，黑龙江 哈尔滨 150081)

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一组在临床表现、组织形态多方面具有很大异质性的恶性肿瘤，根据相关不良预后可早期识别出高危患者,有效提高患者生存率。因而，如何准确地判断患者预后成为目前研究的热点。本文作者就DLBCL的预后评分系统的演化、分子因素及其他相关评估因素进行综述。

淋巴瘤； 大B细胞； 预后； 综述

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B- cell lymphoma,DLBCL)是一组在临床表现、组织形态和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤，是成人非霍奇金淋巴瘤(non- Hodgkin lymphoma，NHL)中最常见的一种类型，欧美国家DLBCL的发病率约占NHL的31%，亚洲国家占 NHL 大于 40%，而中国的发病率缺乏确切的统计资料。随着新药的问世，尤其是美罗华，再加治疗方案的不断完善和造血干细胞移植的综合运用，一半以上可以治愈，但仍有40%左右的患者疗效差，最终死亡。因此，通过预后评估系统早期识别这类患者很重要。

1 积分预后系统

国际预后指数评分(International Prognostic Index,IPI)系统于1993年开始被广泛应用于侵袭性NHL，特别是DLBCL患者的预后判断，通过对2 031例患者进行研究分析，总结出年龄>60岁、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分≥2分、≥2个结外病变、分期为Ⅲ～Ⅳ期、LDH升高5个预后相关因素，将患者分为低危、低中危、高中危、高危4个不同危险分层，5年总生存期(OS)分别为为73%、51%、43%、26%[1]。多因素Cox回归分析显示，年龄<60岁患者具有独立的OS及无进展生存期(PFS)，进而形成了年龄相关的aa- IPI。近年来，随着美罗华的广泛应用，从而开启免疫治疗时代，不断受到挑战的不仅仅是传统的化疗方案，IPI评分在预后系统中的地位也不断受到冲击，对接受R- CHOP方案治疗的DLBCL患者的预后评估也不断受到质疑。2007年，Sehn等[2]提出R- IPI，有效地解决了IPI评分系统不能很好地解决DLBCL患者中中高危和高危生存曲线之间相互融合的问题。随着医疗手段的提高和对疾病的不断认识，人们发现IPI和R- IPI仍存在很多不足。2014年，Zhou等[3]通过对NCCN数据库中1 650例DLBCL患者的资料进行分析，提出了NCCN- IPI这一概念，该评分系统仍然保留了年龄、体能评分、结外侵犯、分期、LDH这5个因素，但是对年龄、LDH、结外侵犯这3个因素进行了细致规范，与IPI、R- IPI相比，在当今化疗时代，能更好地用于评估不同化疗方案的DLBCL患者的预后情况。刘卫平等[4]通过对我国97例初治的DLBCL患者的研究，对比IPI、R- IPI、NCCN- IPI分层中低危、低中危、高中危组患者5年OS(P<0.001，P=0.256，P<0.001)，表明NCCN- IPI也是我国DLBCL患者的理想预后评估系统。但无论是IPI、R- IPI还是NCCN- IPI在分析预后时均需要精确的分期和淋巴结结外侵犯的评估，须行PET- CT、骨穿、腰穿、内窥镜等检查明确，而因患者病情紧急、家庭条件等因素，往往初诊时很难将上述要素明确，故Kanemasa等[5]在2016年提出了L- GPS预后评分系统，包含白蛋白、C反应蛋白和LDH水平3个因素，弥补了初诊时检查不完善时不能很好地进行预后评估的缺陷，但因其尚未将免疫组织化学标记和生物标志物等纳入研究，仍存在一些局限性。随着对疾病的认识及诊断治疗手段的不断进展，越来越多的预后评估系统被研究，除了上述几种之外，FLIPI、KPI、IPS也已被广泛接受,并可适用于不同人群，其他如MIPI、CIPI、PIT、FLIPI2等评分系统为单中心结果，有待于进一步验证。

2 分子生物学预后因素

2.1 C- myc

myc是发现较早的一组原癌基因，包括C- myc、N- myc、L- myc。现认为N- myc的扩增与肿瘤的预后判断有意义;L- myc扩增与肿瘤的易患性和预后在不同肿瘤中表现不一样;C- myc位于8q24染色体上，在诱导细胞凋亡过程中起着重要作用，主要通过扩增和染色体重排的方式激活，从而形成一个具有高表达、能促使细胞癌变的重排基因，参与了肿瘤的形成[6]。王晓江等[7]通过检索CNKI、CNM、VIP、PubMed，Embase等中英文数据库，收集外文551篇、中文384篇，根据JADA进行评价和筛选，最后收录8篇文献进行Meta分析，结果显示c- myc重排阳性DLBCL患者的5年PFS和OS较重排阴性患者差(HR=2.28,95%CI1.64～3.18;HR=2.35,95%CI1.93～2.85)。

2.2 Bcl- 2

Bcl- 2是一种抑癌基因，可以通过抑制多种细胞毒素来阻止细胞凋亡[8],在DLBCL中的阳性表达率为40%～60%。正如Bcl- 2抑制细胞凋亡的机制尚不明确一样，其阳性表达与DLBCL的预后关系众说纷纭。早在免疫治疗、靶向治疗之前的单纯化疗时代，Bcl- 2是独立预后因素[9]。杨海燕等[10]通过对111例患者进行了回顾性研究，表明Bcl- 2为DLBCL的不良预后因素。但车江雁等11]对80例患者研究发现，Kaplan- Meier生存曲线和Cox回归分析提示，BCL- 2的表达与OS不相关(P>0.05)。

2.3 CD68、CyclinD1和bcl- 6

CD68可以特异性标记M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM),M2型细胞具有抑制免疫和促血管生成作用[12- 13]。CyclinD1是细胞周期依赖性蛋白激酶(cyclin- dependent protein kinases, CDKs)的主要调控成分，对于细胞从G1期到S期的转变是不可或缺的，与肿瘤抑制蛋白Rb相互作用，扩增突变或过度表达从而促进肿瘤的发生[14]。bcl- 6是一种位于3q27染色体上的B细胞分化抑制基因，对B细胞生发中心的形成及发育起着关键性作用，其表达与肿瘤的发生相关[15]。对105例DLBCL患者进行Cox模型多因素分析的结果显示,CD68、CyclinD1高表达(P=0.026、0.003)和bcl- 6低表达(P=0.005)为各自的独立预后不良指标[16]。提示，三者可作为DLBCL患者的预后指标。

2.4 miRNA

miRNA是一类内源基因编码的长度约22个核苷酸的非编码单链RNA分子，在动植物体内参与转录后基因表达调控，已证实与淋巴瘤的发生密切相关[17- 18]。miR21、miR5585- 3p在肿瘤发生过程中起着重要作用，尤其是在淋巴瘤中。Ⅲ、Ⅳ期DLBCL患者miR21表达较Ⅰ、Ⅱ期患者的高(P<0.05)，miR5585- 3p高表达的患者生存率明显低于低表达者，提示miR21、miR5585- 3p可作为DLBCL预后不良指标[19- 20]。

2.5 C反应蛋白

在NHL中，排除感染，升高和正在升高的C反应蛋白(CRP)预示着不良的预后及常提示转移散布，这是由于肿瘤本身释放细胞因子，这些细胞因子可促进肿瘤的生长、增殖、转移，同时促使干细胞产生CRP[21]。Troppan等[22]将CRP≤15 mg·L-1为标准，得出同样的结论：初诊时CRP水平低的患者，缓解率高，OS及EFS明显较好。黄琴等[23]认为，初诊时血清CRP水平高不仅仅提示肿瘤负荷重，同样可作为判断预后的指标。

Non- GCB、KI67、p53、CD5等已被证实具有独立预后意义的分子预后因素在这里便不一一赘述。贫血、XRCC1基因多态性、体质量指数、结外淋巴结最大径、β2微球蛋白等一些因素，随着不断研究有可能也会纳入到预后系统中。

3 其他因素

3.1 流行病学因素

一些流行病学因素会影响DLBCL患者的生存期，如自身免疫性疾病、丙型病毒性肝炎、AIDS[24- 26],其他危险因素包括遗传、并发症和多变的环境。

3.2 遗传易感位点

一组国际淋巴研究组织人员通过对2 875例DLBCL患者和7 666例欧洲血统对照病例进行Meta分析后，筛选出验证基因分型的1 359例DLBCL患者和4 557例对照病例。在4个易感位点上发现了5个单核苷酸变异基因(SNV)：rs116446171位于6q25.3(EXOC2)、rs2523607位于6q21.33(HLA- B)、rs7948087位于2q23.3(NCOAL)、rs13255292和rs4733601位于8q24.21(PVT1)[27]。仍需要更多的研究证实SNV与DLBCL患者生存期之间的具体联系。

3.3 维生素D缺乏

维生素D缺乏症在西方国家很普遍，在一项调查中44%的DLBCL患者初诊时，距离被诊断为维生素D缺乏症不超过4个月。Drake等[28]研究发现，DLBCL患者伴有维生素D缺乏症，具有明显较差的EFS和OS。德国的一项研究[29]显示，当患者体内维生素D水平≤8 ng·ml-1和>8 ng·ml-1时，对美罗华有着明显的不同治疗反应，3年EFS分别为59%和79%,OS分别为70%和82%。其机制可能为维生素D缺乏会抑制、干扰美罗华介导的细胞毒性作用。一些体外模型表明，维生素D置换试验可明显提高美罗华的细胞毒作用，进一步提示维生素D水平提高可改善美罗华的疗效和改善患者的预后。

3.4 EFS24

大多数患者对于一线治疗方案R- CHOP治疗的反应较好，不幸的是仍有20%～40%的患者未能达到治愈或复发。复发患者大多位于诊断后11～18个月，特别是那些细胞移植术后或挽救治疗疗效差的[30]。梅奥诊所通过对DLBCL患者的5年随访发现，诊断后24个月内无相关生存事件发生的患者，具有较低的死亡率，只有8%的患者发生了远期的疾病复发[31]。EFS24评估可能识别患者早期复发风险，从而更好地指导临床医生对患者的治疗及管理。

3.5 PET- CT

2007年开始，PET- CT(正电子发射计算机断层显像)开始用于淋巴瘤的分期[32]。根据Lugano分期，目前PET- CT用于大多数淋巴瘤的疗效评估[33]。治疗中期PET- CT评估在霍奇金淋巴瘤中的地位早已得到肯定[34- 35]，但在DLBCL中的应用仍在研究中。在当今美罗华时代，I- PET/CT(中期- PET/CT)评估的准确性也得到了冲击，因为美罗华在治疗疾病同时，也会将炎症细胞吸引到病变部位，炎症细胞会吸收葡萄糖引起FDG的升高[35]。如果临床医生过多或单纯依赖I- PET来评估患者后续治疗是否应给予较强的治疗，则可能导致患者面对过度的治疗或者接受错误的治疗方案。

PET- CT检测肿瘤患者的复发是通过检测较低的肿瘤负荷，然而，二线治疗方案往往对于低肿瘤负荷的复发患者的疗效也较好，故患者OS也会提高。治疗后的影像学监测在临床中的应用也是很局限的，90%的患者复发是通过临床症状、体检或实验室检查明确的[36]。故仅就目前的研究来看，PET- CT在预测预后上的作用还很小，有待进一步大量数据的支持。

综上，无论是预后评分系统、各种风险因子、遗传、流行病学及饮食等，都是为了能更加准确地将患者进行风险分层。随着精准医疗时代的到来，会不断有新的预后指标被发现，并进一步完善和改进现有的DLBCL预后评分系统，从而指导临床医生给予患者更加精准的个体化治疗，使高危患者生存获益，低危患者避免过度治疗。

[1] A predictive model for aggressivr non- Hodgkin’s lymphoma.International non- Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project[J].N Engl Med,1993,329(14):987- 994.

[2] SEHN L H,BERRY B,CHHANANBHAI M,et al.The revised International Prognostic Index(R- IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B- cell lymphoma treated with R- CHOP[J].Blood,2007,109(5):1857- 1861.

[3] ZHOU Z,SEHN L H,RADEMAKER A W,et al.An enhanced International Prognostic Index (NCCN- IPI) for patients with diffuse large B- cell lymphoma treated in the rituximab era[J].Blood,2014,123(6):837- 842.

[4] 刘卫平,王小沛,张晨,等.不同分层方法对早期弥漫大B细胞淋巴瘤预后价值的比较[J].中华血液学杂志,2016,37(4):269- 272.

[5] KANEMASA Y,SHIMOYAMA T.A convenient prognostic score consisting of the Glasgow prognostic score and serum lactate dehydrogenase predicts clinical outcome in patients with diffuse large B- cell lymphoma[J].Leuk Lymphoma,2016,10(57):2460- 2463.

[6] 李春蕊，周剑锋.第55届美国血液学年会研究热点报道—MYC基因异常的侵袭性B细胞淋巴瘤[J].中华血液学杂志,2014,35(4):378- 379.

[7] 王晓江,林贤东,何银珠,等.c- myc基因重排在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后的Meta分析[J].白血病·淋巴瘤，2016,25(1):61- 64.

[8] FOOT N J，DUNN R G,GEOGHEGAN H,et al.Fluorescence in situ hybridisation analysis of formalin- fixed paraffin- embedded tissue sections in the diagnostic work- up of non- Burkitt high grade B- cell non- Hodgkin’s lymphoma:a single centre’s experience[J].J Clin Pathol,2011,64(9):802- 808.

[9] MARTINKA M,COMEAU T,FOYLE A,et al.Prognostic significance of t(14;18) and bcl- 2 gene expression in follicular small cleaved cell lymphma and diffuse large cell lymphoma[J].Clin Invest Med,1997,20(6):364- 370.

[10] 杨海燕，尹文娟.Bcl- 2/myc基因双重打击在弥漫大B细胞中的预后分析[J].中华血液学杂志,2015,36(8):656- 661.

[11] 车江雁，王宝宏.BCL- 2、BCL- 6和MUM1蛋白表达及其与弥漫大B细胞淋巴瘤预后关系[J].现代医药卫生,2016,32(1):25- 27.

[12] BINGLE L,BROWN N J,LEWIS C E.The role of tumour- associated macrophages in tumour progression:implications for new anticancer therapies[J].J Pathol,2002,196(3):254- 265.

[13] MANTOVANI A,SOZZANI S,LOCATI M,et al.Macrophage polarization:tumor- associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes[J].Trends Immunol,2002,23(11):549- 555.

[14] YAMAGUCHI M,SETO M,OKAMOTO M,et al.De novo CD5+ diffuse large B- cell lymphoma:a clinicopathologic study of 109 patients[J].Blood,2002,99(3):815- 821.

[15] 严峰.Bcl- 6、P53蛋白、c- myc基因易位检测在弥漫大B细胞淋巴瘤中的临床意义[J].中国临床医学,2011(2):257- 259.

[16] 梁晓杰,王晋芬,白玮,等.CD68、cyclinD1、bcl- 6基因在弥漫大B细胞淋巴瘤中的表达及意义[J].中华病理学杂志，2015,44(8):559- 564.

[17] van der FITS L,van KESTER M S,QIN Y,et al.MicroRNA- 21 expression in CD4+ T cells is regulated by STAT3 and is pathologically involved in sezary syndrome[J].J Invest Dermatol,2011,131(3):762- 768.

[18] MEDINA P P,NOLDE M,SLACK F J.OncomiR addiction in aninvivomodel of microRNA- 21- induced pre- B- cell lymphoma[J].Nature,2010,467(7311):86- 90.

[19] 李春红,付蓉,王一浩,等.miR- 21在弥漫大B细胞淋巴瘤肿瘤组织中的表达及临床意义[J].中国实验血液学杂志,2014,22(2):339- 343.

[20] 刘宁,丁凯阳,张瑰红,等.弥漫大B细胞淋巴瘤中miR- 5585- 3p的表达及其意义[J].临床与实验病理学杂志,2016,32(2):152- 156.

[21] GUTHRIE G J,ROXBURGH C S,HORGAN P G,et al.Does interleukin- 6 link explain the link between tumour necrosis,local and systemic inflammatory responses and outcome in patients with colorectal cancer?[J].Cancer Treat Rev,2013,39(1):89- 96.

[22] TROPPAN K T,SCHLICK K,DEUTSCH A,et al.C- reactive protein level is a prognostic indicator for survival and improves the predictive ability of the R- IPI score in diffuse large B- cell lymphoma patients[J].Br J Cancer,2014,111(1):55- 60.

[23] 黄琴,王增胜,李燕,等.血清C反应蛋白在弥漫大B细胞淋巴瘤预后中的意义[J].肿瘤研究与临床,2016,28(4):244- 247.

[24] MORTON L M,PURDUE M P,ZHENG T,et al.Risk of non- Hodgkin lymphoma associated with germline variation in genes that regulate the cell cycle,apoptosis,and lymphocyte development[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2009,18(4):1259- 1270.

[25] SANJOSE S D,BENAVENTE Y,VAJDIC C M,et al.Hepatitis C and non- Hodgkin lymphoma among 4784 cases and 6269 controls from the International Lymphoma Epidemiology Consortium[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(4):451- 458.

[26] SMEDBY K E,ASKLING J,MARIETTE X,et al.Autoimmune and inflammatory disorders and risk of malignant lymphomas- - an update[J].J Intern Med,2008,264(6):514- 527.

[27] CERHAN J R,BERNDT S I,VIJAI J,et al.Genome- wide association study identifies multiple susceptibility loci for diffuse large B cell lymphoma[J].Nat Genet,2014,46(11):1233- 1238.

[28] DRAKE M T,MAURER M J,LINK B K,et al.Vitamin D insufficiency and prognosis in non- Hodgkin’s lymphoma[J].J Clin Oncol,2010,28(27):4191- 4198.

[29] BITTENBRING J T,NEUMANN F,ALTMANN B,et al.Vitamin D deficiency impairs rituximab- mediated cellular cytotoxicity and outcome of patients with diffuse large B- cell lymphoma treated with but not without rituximab[J].J Clin Oncol,2014,32(29):3242- 3248.

[30] SUD R,FRIEDBERG J W.Relapsed/refractory diffuse large B- cell lymphoma:on the threshold of new therapies[J].Oncology (Williston Park),2009,23(72):615- 619.

[31] MAURER M J,GHESQUIERES H,JAIS J P,et al.Event- free survival at 24 months is a robust end point for disease- related outcome in diffuse large B- cell lymphoma treated with immunochemotherapy[J].J Clin Oncol,2014,32(10):1066- 1073.

[32] CHESON B D,PFSTNER B,JUWEID M E,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma[J].J Clin Oncol,2007,25(5):579- 586.

[33] CHESON B D,FISHER R I,BARRINGTON S F,et al.Recommendations for initial evaluation,staging,and response assessment of Hodgkin and non- Hodgkin lymphoma:the Lugano classification[J].J Clin Oncol,2014,32(27):3059- 3068.

[34] MOSKOWITZ C H.Interim PET- CT in the management of diffuse large B- cell lymphoma[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2012,2012(24):397- 401.

[35] MOSKOWITZ C H,SCHODER H,TERUYA F J,et al.Risk- adapted dose- dense immunochemotherapy determined by interim FDG- PET in advanced- stage diffuse large B- Cell lymphoma[J].J Clin Oncol,2010,28(11):1896- 1903.

[36] THOMPSON C A,GHESQUIERES H,MAURER M J,et al.Utility of routine post- therapy surveillance imaging in diffuse large B- cell lymphoma[J].J Clin Oncol,2014,32(31):3506- 3512.

2016- 10- 25

2017- 05- 02

国家自然科学基金资助项目(81070684)

李岩(1989-)，男，黑龙江哈尔滨人，在读硕士研究生。E- mail:107967498@qq.com

刘爱春 E- mail:lierenbeibei@126.com

李岩,刘爱春. 弥漫大B细胞淋巴瘤预后相关因素研究进展[J].东南大学学报：医学版，2017，36(4)：666- 670.

R733.4

A

1671- 6264(2017)04- 0666- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.035