2型糖尿病患者认知功能磁共振研究的最新进展

祁纳，崔莹，滕皋军

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.江苏省分子影像与功能影像重点实验室/东南大学附属中大医院 放射科，江苏 南京 210009)

·综 述·

2型糖尿病患者认知功能磁共振研究的最新进展

祁纳1，崔莹2，滕皋军2

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.江苏省分子影像与功能影像重点实验室/东南大学附属中大医院 放射科，江苏 南京 210009)

认知功能受损在2型糖尿病(T2DM)患者中并不罕见，具体机制尚未明确，其检测主要依靠认知功能量表测试。磁共振成像可从大脑结构、代谢及功能等方面为2型糖尿病患者认知功能改变机制提供信息。本文作者主要对近年来T2DM患者认知功能磁共振最新研究进行综述。

2型糖尿病； 认知功能； 磁共振研究； 综述

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是威胁中老年人健康的常见内分泌疾病。全球约4.2亿人罹患糖尿病，其中T2DM占90%以上，且中低度发达国家T2DM患者中每年超过80%死于其并发症[1]。T2DM会引起心血管系统、消化系统、免疫系统及神经系统等并发症，严重降低患病者生存质量[2]。

1966年，Reske-Nielsen等[3]对16例T2DM患者尸检发现，T2DM患者存在大脑广泛纤维化、轴突变性及神经元缺失，并将其命名为糖尿病脑病。Zilliox等[4]发现,T2DM患者出现临床痴呆前会表现轻度认知功能受损(mild cognitive impairment，MCI)，主要表现为记忆力及信息处理速度下降，注意力及执行功能障碍。T2DM患者罹患阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)风险为正常人的2倍，越来越多证据表明T2DM引起的MCI是AD的高危因素[5]。目前对认知功能评价主要依靠测试者对被试者进行认知功能测试量表评估，主观性较强。而磁共振成像作为相对客观的评估手段，近年来被广泛应用于研究T2DM患者认知功能改变。

1 结构磁共振成像

对T2DM患者认知功能磁共振研究多集中于脑结构研究，主要表现为脑萎缩及脑白质信号增高，其中对脑萎缩方面研究较多[6]。早期研究主要通过观测脑沟、裂宽度及脑脊液含量等来评估脑萎缩程度；而基于体素的形态学测量(voxel- based morphometry，VBM)则更客观定量反映脑结构改变，通常以脑灰质密度作为评价脑萎缩指标[7]。

T2DM与皮层及皮层下萎缩有关，既往研究主要聚焦于全脑及海马部位的体积变化情况。Li等[8]的研究结果表明，较单纯认知功能受损的对照组相比，伴有T2DM认知功能受损的患者全脑灰质体积明显减小；而伴有视网膜病变的T2DM患者脑萎缩及认知功能受损更明显[9]。此外T2DM患者全脑灰质密度下降还与尿白蛋白量增多明显相关[10]。值得注意的是，视网膜病变及尿白蛋白均反映被试微血管病变程度，因此微血管病变程度可能与脑部萎缩也存在密切关系。除了横断面研究以外，纵向随访研究也证实了T2DM患者脑部变化情况与对照组存在差异。Brundel等[11]研究发现，T2DM患者较正常对照者全脑萎缩明显，随时间推移脑萎缩进展较快。Reijmer等[12]对T2DM患者及健康对照者进行长达4年脑结构及认知功能随访研究发现，随时间进展，伴有认知功能障碍的T2DM患者脑灰质密度下降更为显著，这是第一个显示随时间推移脑灰质密度与认知功能之间有联系的研究。除了全脑萎缩以外，亦有较多研究结果显示T2DM患者海马萎缩在全脑组织中最为显著。例如Climie等[13]研究表明，较正常对照者相比，T2DM患者全脑灰质及两侧海马体积明显降低，且与腹型肥胖相关；类似的，Hsu等[14]对602名T2DM患者研究显示，海马灰质及白质密度与肥胖程度呈负相关。另一方面Hempel等[15]则认为,较男性对照相比，血糖控制较好的女性T2DM患者，海马萎缩反而更明显，提示T2DM对脑萎缩影响可能与性别有关。但同时，有学者提出不同意见：Wisse等[16]认为，较正常对照者相比，T2DM患者全脑萎缩显著而并未发现海马的显著萎缩;继而Roberts等[17]提出，T2DM患者海马的萎缩可能和年龄相关，对于年龄较轻的中年T2DM患者其海马萎缩并不明显。

由此可见，T2DM会加快脑萎缩进程，主要为全脑及海马萎缩。T2DM患者脑萎缩可能与认知功能受损程度、血糖控制、血管病变、年龄、腹型肥胖及性别等多种因素有关。

2 功能磁共振成像

2.1 氢质子磁共振波谱成像

T2DM患者慢性高血糖及缺氧状态会引起脑代谢改变。氢质子磁共振波谱成像(1H magnetic resonance spectroscopy，H1- MRS)是基于分子水平提供大脑结构、动力学、反应状态和化学环境等详细信息的影像学方法，主要检测指标包括N- 乙酰天门冬氨酸(n- acetyl aspartate，NAA)、胆碱(choline- containingcompounds，Cho)、肌酸(creatine，Cr)、乳酸(lactate，lac)和肌醇等值。NAA主要存在于神经元及轴突内，与神经元数量呈正比，可反映神经元数量及完整性；Cho与情绪及记忆相关，存在于神经鞘磷脂中，与细胞膜代谢相关，可反映髓鞘的完整性；Cr主要为神经细胞提供能量，含量较稳定，常作为衡量其他指标的内在标准；Lac可以反映脑血流量[18]。

陆雪芳[19]研究发发现，海马NAA值在T2DM伴有认知障碍、不伴认知障碍和正常对照组依次降低，说明海马NAA可能是认知受损的重要评价指标，并推测T2DM患者认知功能减退过程中，两侧海马神经元数量不断降低。马晓臣等[20]的研究也显示，T2DM患者较正常对照者两侧海马NAA值降低、Cho/Cr值增高，其中NAA值与反应速度及理解相关认知评分显著相关。Sinha等[21]发现，T2DM患者较正常对照组相比，顶-枕区及右侧顶叶NAA浓度显著减低；Lin等[22]则报道，T2DM患者豆状核的NAA/Cr值降低，Cho/Cr值增高。既往研究证实，AD患者神经元退化主要从边缘系统尤其是海马开始，逐渐进展到全脑范围[23]。由于T2DM患者大脑H1- MRS显示脑代谢异常区域主要集中于两侧海马及额顶叶区域，因此我们推测T2DM患者与AD患者神经元退化可能存在共同内在机制，但是由于缺少病理学证据，未来研究应着重将其与动物模型及免疫组化病理研究相结合，以进一步揭示T2DM患者认知功能损伤的内在机制。

2.2 弥散张量成像

弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术可检测传统MRI无法检测的中枢神经系统轴突完整性及脑白质等脑精细结构改变[24]。其评价参数包括各向异性(fractional anisotropy，FA)、平均扩散系数(mean diffusivity，MD)、轴向扩散系数(axial diffusivity，DA)及径向扩散系数(radial diffusivity,RD)等，以评估结合水轴向及径向扩散程度。FA值增加和MD值降低提示白质完整性缺失，DA值增加通常反映神经纤维轴位损伤，RD值增加通常与脱髓鞘有关[25]。

首次利用DTI技术针对T2DM患者脑白质改变的研究[26]显示，该人群额叶与颞叶FA值增高，这些区域主要负责瞬时记忆的认知功能。Xie等[27]等研究表明,T2DM患者两侧额叶、右侧颞叶、脑桥、内囊及胼胝体部位的FA值增高，其中右侧额叶FA值与任务执行时间及注意力呈负相关。Zhang等[28]的研究结果显示，T2DM患者存在广泛脑白质损伤，主要包括胼胝体、内囊左前膝和外囊，其中内囊左前膝及左侧外囊白质损伤程度与执行功能下降显著相关。Bullmore等[29- 30]认为，T2DM患者较对照者局部或全脑白质网络改变与信息处理速度密切相关。Zhang等[31]研究表明,T2DM患者脑部白质纤维FA值与血浆终末糖基产物相关，从而证实血糖水平可能是影响认知功能的重要指标。van Bussel等[32]对40名T2DM患者及38名健康对照者研究发现，T2DM患者海马的FA值较正常对照组无明显差异，海马与前额叶之间的白质连接显著减少，这可能是学习记忆受损的主要机制。由于小脑受低血糖保护，基于DTI的小脑研究甚少。已有研究[33]表明小脑FA值与糖尿病病程有明显相关性；Fang等[34]支持上述观点，并发现左侧小脑半球XI区与小脑蚓部VIII区之间连接与糖尿病病程呈负相关。

值得注意的是，DTI扫描技术主要基于水分子高斯分布模型假说，但事实上，由于人体中水分子被细胞膜或细胞器分隔开，大多数水分子为非高斯分布，因此通过上述方法得到研究结果有待进一步验证。目前作为DTI技术延伸的弥散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)技术已被用于T2DM患者认知障碍的相关研究，今后的研究若能将DTI与DKI结合，预期能够获得更加准确、客观的结果。

2.3 静息态功能磁共振成像

静息态功能磁共振成像(resting- state functional magnetic resonance imaging, rs- fMRI)指检测无刺激及任务状态下被试大脑自发活动的影像学方法[35]，较任务态fMRI更便捷。多数静息态功能磁共振集中于精神分裂症、AD及抑郁症等脑功能研究[36]，近年来亦被广泛用于T2DM患者脑功能研究。rs- fMRI常见算法包括基于种子区域的功能连接、独立成分分析(independent component analysis,ICA)、低频振荡电幅(amplitude of low frequency fluctuations,ALFF)及局部一致性研究(regional homogeneity,ReHo)等[37]。功能连接是研究大脑与选定的种子区域有同步电活动的区域，这些区域可不相邻；独立成分分析则是通过数字处理自动检测出大脑有意义的功能连接网络，不需要事先选择种子区域[38]；ALFF指血氧依赖水平信号低频段(0.01～0.08 Hz)功率谱密度的均方根，是反映某个特定脑区固有电生理活动的重要指标[39]；ReHo则通过肯德尔和谐系数测量一给定体素及其邻近体素的相似性[40]。

Wang等[41]的研究结果显示，T2DM患者额叶、顶叶、两侧丘脑及小脑后叶ALFF值降低，其中左侧胼胝体ALFF值与臀踝指数(ABI)呈正相关，两侧额中回ALFF值与尿白蛋白肌酐比(UACR)呈负相关，而ABI及UACR分别反映糖尿病相关的大血管及小血管病变，是T2DM发生血管性痴呆的高危因素。Peng等[42]分别对26名伴有微血管病的T2DM患者、22名无微血管病的T2DM患者及28名健康对照者分别行rs- fMRI扫描及神经心理学测试，结果显示伴有微血管病的T2DM患者在左侧楔叶及枕叶上回的ReHo值较无血管病的T2DM患者显著下降，且与视觉处理及记忆相关。Cui等[43]利用ReHo分析显示，T2DM患者较正常对照者枕叶ReHo值下降，并与认知功能降低有关。

默认网络(default mode network,DMN)指人在清醒状态不受外界刺激时大脑处于活动状态的脑网络，这些区域结构上不连续而功能上有相关性，默认网络被认为与人类认知功能相关。Musen等[44]认为,虽然T2DM患者的海马体积较对照者无明显差异，但其DMN的功能连接强度减弱，表明rs- fMRI技术可能是较结构磁共振更为敏感的评估手段。此外还有研究结果[45]表明,T2DM患者默认网络前子网络连接增加,后子网络连接下降。值得注意的是，在多种疾病如AD、MCI、创伤性脑损伤及精神分裂等疾病，其DMN的完整性均受损。因此，DMN的变化可能是神经精神疾病发生的共同机制，并成为评估早期认知功能障碍的重要影像学指标。

通过以上对T2DM患者rs- fMRI研究，T2DM患者在疾病进展过程中大脑DMN区域局部功能失调可进展为全脑DMN间功能连接减弱。若要论证这一推测，须在未来制定更大样本量的试验，并从被试病程早期对其进行纵向随访，采用不同rs- fMRI算法，以进一步探究T2DM患者在其病程中脑功能改变过程。

3 小结与展望

不同磁共振研究方法显示T2DM患者脑结构、代谢及脑功能方面均异常于正常人，并与认知功能改变相关，甚至在临床出现认知功能受损前即已出现结构及功能异常。以上结果充分体现了磁共振成像技术在评价认知功能改变的可行性及敏感性，对揭示T2DM患者认知功能受损内在机制提供客观影像学证据。T2DM患者大脑结构磁共振较功能磁共振研究结果稳定，但不如功能磁共振敏感；功能磁共振研究结果则依赖多种评价指标，对神经活动的评估更加全面。目前，国内外对T2DM患者认知功能磁共振研究多集中于横断面研究，不同病程T2DM患者研究结果亦不同，未来应着重对T2DM患者行纵向研究，并对T2DM患者病程及治疗方法进行细分，采取多种研究方法结合，更细致研究T2DM患者认知功能受损机制及发展过程,以期对伴有认知功能受损T2DM患者早发现、早防治。

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2017- 03- 23

2017- 05- 01

国家重点基础研究发展计划(973项目)(2013CB733800，2013CB733803)

祁纳(1991-)，女，湖北襄阳人，在读硕士研究生。E- mail:qinaseu@163.com

滕皋军 E- mail:gjteng@vip.sina.com

祁纳,崔莹,滕皋军.2型糖尿病患者认知功能磁共振研究的最新进展[J].东南大学学报：医学版，2017，36(4)：641- 645.

R587.1

A

1671- 6264(2017)04- 0641- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.030