原发性硬化性胆管炎的药物治疗进展

李 强，黄玉仙，陈 良

复旦大学附属公共卫生临床中心肝炎一科，上海 201508

原发性硬化性胆管炎的药物治疗进展

李 强，黄玉仙，陈 良

复旦大学附属公共卫生临床中心肝炎一科，上海 201508

原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)是一种以肝内外胆管破坏、炎症和纤维化为特征的慢性胆汁淤积性肝病。多数患者会进展为肝硬化和终末期肝病。本文概述了PSC的药物治疗进展，认为多种治疗PSC的药物处于临床试验阶段并初步显示出应用前景，但目前尚无有效药物上市，多数患者最终需要进行肝移植。

原发性硬化性胆管炎；熊去氧胆酸；奥贝胆酸；药物治疗

原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)是一种以肝内外胆管破坏、炎症、纤维化和多发性狭窄为特征的慢性进展性胆汁淤积性肝病[1]。中位发病年龄40岁，男性多见，男女比例2∶1。PSC的诊断通常依据胆汁淤积表现及肝内外胆管多发性狭窄[2]。多数PSC最终会进展为肝硬化和终末期肝病，10%～30%可并发胆管细胞癌[3]。如不进行肝移植，确诊PSC后的中位生存时间为12～18年[3]。内镜治疗虽可在一定程度上缓解梗阻症状，但不能阻止PSC的病情进展。肝移植是终末期PSC的唯一选择，但由于供体有限，目前美国仅20%～40%的PSC患者能够进行肝移植，我国PSC患者的肝移植率更低。因此，PSC患者亟待有效治疗药物的出现。本文对PSC药物研究进展作一概述。

1 熊去氧胆酸

熊去氧胆酸(ursodexoycholic acid, UDCA)是一种亲水性胆酸，可通过促进胆汁酸排泄、增加亲水性胆酸的比例等机制减轻PSC患者的胆汁淤积，减轻毒性胆酸对肝细胞和胆管细胞的损伤。多项临床试验[4-5]显示,UDCA可改善PSC患者的生化指标，尤其是降低碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)水平。然而，大样本多中心随机对照临床试验(randomized clinical trials, RCT)显示,UDCA并不能阻止PSC病情进展，也无法改善PSC的临床结局[6-7]。长期大量使用UDCA还存在安全性问题。Imam等[8]纳入150例PSC患者的RCT研究显示,长期大剂量UDCA(28～30 mg·kg-1·d-1)可明显增加PSC患者不良事件(肝硬化、胆管细胞癌、死亡)发生率和病死率。Eaton等[9]纳入56例PSC合并溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)患者的RCT研究显示,长期大剂量UDCA(28～30 mg·kg-1·d-1)可明显提高结直肠肿瘤的发生率。综上可知，虽然UDCA治疗PSC方面的研究较多，但目前证据表明，它仅能够改善肝脏生化指标，在阻止病情进展和改善临床结局方面无确切疗效；长期大剂量UDCA可提高结直肠肿瘤的发生率和病死率。《2010年美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)PSC指南》指出,成人PSC患者不推荐使用UDCA治疗(1A)[10]。《2015美国胃肠病学会PSC指南》[2]也特别强调,大剂量UDCA(> 28 mg·kg-1·d-1)可能提高结肠肿瘤发生率，不应用于PSC患者的治疗。

2 非UDCA类胆汁酸

Fickert等[11]的一项研究显示,24-非UDCA类胆汁酸(UDCA的C2、C3取代物)可通过提高胆汁酸的亲水性、增加胆汁流量、促进胆汁酸的内源性排泄等机制减轻PSC小鼠模型的胆管炎症且疗效优于UDCA。Fickert等[12]的另一项研究显示,24-非UDCA类胆汁酸可明显改善胆总管阻塞(common bile duct ligated, CBDL)小鼠的肝脏生化指标且安全性比UDCA好。Denk等[13]的研究显示,联合UDCA和24-非UDCA类胆汁酸，在减轻胆汁淤积、改善肝脏生化指标方面的疗效优于UDCA单药。综上可知，非UDCA类胆汁酸在PSC的治疗中初步显示出应用前景，但在阻止PSC病情进展和改善临床结局方面的疗效尚需进一步评估。目前24-非UDCA类胆汁酸处于Ⅱ期临床试验阶段(注册号NCT01755507)。

3 法尼醇X受体(farnesoid X receptors, FXRs)激动剂

FXRs是在肝、肠、肾等参与胆汁酸代谢的组织器官中高表达的一类核受体，也是胆汁酸的天然受体[14]。FXRs可调控胆汁酸合成、分泌、结合、转运和吸收过程，在维持机体胆汁酸稳态中发挥重要作用[14]。FXRs最重要的调节靶点是胆固醇7-α羟化酶(cholesterol 7-α hydroxylase, CYP7A1)的编码基因[14]。奥贝胆酸(obeticholic acid, OCA)是鹅去氧胆酸的6乙基衍生物，是一种选择性FXRs激动剂[15]。OCA与FXRs结合并激活FXRs，活化的FXRs可抑制CYP7A1的表达，减少胆汁酸合成，进而减轻PSC患者的胆汁淤积。Fiorucci等[16]研究显示,OCA可改善胆汁淤积模型小鼠的肝纤维化程度，并且可以改善肝纤维化。2016年5月，美国FDA批注OCA用于无法耐受UDCA或UDCA应答不佳的原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)患者。OCA治疗PSC患者的疗效与安全性评估尚处于Ⅱ期临床试验阶段(注册号:NCT02177136)。

4 顶端膜Na+依赖性胆汁酸转运体抑制剂

顶端膜Na+依赖性胆汁酸转运体(apical sodium-dependent bile acid transporter, ASBT)在回肠末端高表达，介导回肠黏膜对胆汁酸的重吸收，在胆汁酸的肠-肝循环中发挥重要作用[17]。正常情况下，约95%的胆汁酸被小肠黏膜重吸收，经门静脉返回肝脏。LUM001是一种ASBT抑制剂，动物实验[18]证实,LUM001可抑制小肠黏膜对胆汁酸的重吸收，进而降低肝脏的胆汁酸负荷，减轻胆汁淤积模型小鼠的肝脏炎症。目前LUM001治疗PSC患者的疗效与安全性评估尚处于Ⅱ期临床试验阶段(注册号：NCT02061540)。

5 抗菌药物

近年来，很多研究发现，反复胆道感染和肠道微生态失衡在PSC的发生、发展中扮演重要角色。动物实验也证实，某些肠道菌群过度繁殖可加重PSC患者的肝脏炎症，抗菌药物治疗可明显改善胆汁淤积小鼠的肝脏生化指标[19-20]。Farkkila等[21]纳入80例PSC患者的研究显示，UDCA联合甲硝唑在降低ALP方面的疗效优于UDCA单药。Silveira等[22]的研究纳入16例PSC患者，予米诺环素治疗1年，患者的ALP水平(265 U/Lvs330 U/L)和梅奥评分(0.02分vs0.55分)均较基线改善，但差异无统计学意义(P>0.05)。Tabibian等[23]纳入34例PSC患者的研究显示,万古霉素和甲硝唑均可使PSC患者的ALP水平和梅奥评分较基线值改善，但差异无统计学意义(P>0.05)。综上,万古霉素、甲硝唑和米诺环素在降低PSC患者ALP水平和梅奥评分方面初步显示出优势，但这种优势未显示出统计学意义，原因可能与纳入样本量小有关，也可能是抗菌药物对PSC患者的确无显著疗效。

6 单克隆抗体

黏膜相关细胞黏附分子1(mucosal adressin cell adhesion molecule 1, MAdCAM-1)在PSC患者肠道和肝脏内皮细胞高表达，可介导淋巴细胞对肝脏内皮细胞的黏附，促进肝脏淋巴细胞浸润，加重PSC患者的肝脏炎症[24]。Vedolizumab是一种抗淋巴细胞表面糖蛋白α4/β7的单克隆抗体，可特异性阻断淋巴细胞表面糖蛋白α4/β7对肝脏内皮细胞表面MAdCAM-1的识别黏附，减轻肝脏淋巴细胞浸润，改善肝脏炎症。Vedolizumab治疗UC的Ⅲ期临床试验显示，该药疗效确切且安全性良好[25]。Vedolizumab对PSC的疗效评估尚处于Ⅱ期临床试验阶段(注册号:NCT02152419)。血管黏附蛋白1(vascular adhesion protein 1, VAP-1)可诱导肝脏内皮细胞表达MAdCAM-1，MAdCAM-1表达上调可增强淋巴细胞对肝脏内皮细胞的黏附，加重肝脏淋巴细胞浸润，促进肝脏炎症进展[24]。BTT1023是一种VAP-1阻断剂，可通过阻断VAP-1来阻断PSC患者的肝脏炎症进展。目前，BTT1023对PSC患者的疗效与安全性评估处于Ⅱ期临床试验阶段(注册号：NCT02239211)。

赖氨酸氧化酶样蛋白-2(lysyl oxidase-like protein 2, LOXL2)是赖氨酸氧化酶家族成员之一，肝脏LOXL2的高表达与胆汁淤积模型小鼠的肝病进展呈正相关[26]。Simtuzumab是一种抗LOXL2的单克隆抗体，可通过中和LOXL2来改善肝脏胆汁淤积。目前，Simtuzumab对PSC患者的疗效与安全性评估处于Ⅱb期临床试验阶段(注册号：NCT01672853)。

7 免疫抑制剂

PSC是一种自身免疫性疾病，在过去的数十年里，研究人员尝试了多种免疫抑制剂治疗PSC，例如硫唑嘌呤、布地奈德、甲氨喋呤、霉酚酸酯、尼古丁、己酮可可碱、吡非尼酮、强的松龙、他克莫司、环孢素A等[2]。到目前为止，尚无证据表明，免疫抑制剂能够改善PSC患者的临床及肝脏生化指标。

8 特殊PSC患者的治疗

约10%的PSC并发自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)，称为PSC-AIH重叠综合征。《2010年AASLD的PSC指南》指出,成年PSC-AIH重叠综合征患者推荐使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，但证据级别较低(1C)[9]。《2015美国胃肠病学会PSC指南》[2]并未就PSC-AIH重叠综合征的药物治疗给出推荐意见。最近，Zenouzi等[27]报道用UDCA和硫唑嘌呤治疗3例PSC-AIH重叠综合征患者， 3例患者不进行肝移植情况下平均生存期为25年，提示UDCA联合硫唑嘌呤可能对PSC-AIH重叠综合征有效，值得扩大样本量进一步研究。

PSC是一种慢性进展性自身免疫性肝病。近年来，随着对PSC胆管损伤机制研究的不断深入，PSC治疗药物不断涌现并进入临床试验。UDCA是在PSC治疗中研究最多的药物，可改善患者生化指标，但尚无证据表明，UDCA可阻止或延缓PSC病情进展，改善PSC的临床结局。过去的数十年间，研究人员尝试了多种免疫抑制剂治疗PSC，但尚无证据表明免疫抑制剂能够改善患者的生化指标和临床结局。非UDCA类胆汁酸、FXRs激动剂、ASBT抑制剂、抗菌药物和单克隆抗体等在PSC患者中具有一定的应用前景，目前均处于Ⅱ期临床试验阶段，疗效与安全性尚需大样本多中心RCT进一步验证。

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(责任编辑：王全楚)

Progressofdrugtherapyofprimarysclerosingcholangitis

LI Qiang, HUANG Yuxian, CHEN Liang

Department of Hepatitis, Shanghai Public Health Clinical Center, Fudan University, Shanghai 201508, China

Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic cholestatic liver condition characterized by inflammation, fibrosis, and destruction of the intra- and extra-hepatic bile ducts. It progresses to biliary cirrhosis and end-stage liver disease in a majority of patients. In this paper, the advance in drug therapy of PSC was reviewed. Many drugs have been extensively studied in clinical trials and show good perspective. Currently, there is no effective medical therapy for PSC, and the majority of patients will eventually require liver transplantation.

Primary sclerosing cholangitis; Ursodeoxycholic acid; Obeticholic acid; Drug therapy

上海市科委“科技创新行动计划”医学与农业领域重点项目(13401902100)；上海市申康发展中心市级医院新兴前沿技术联合攻关项目(SHDC12015129)

李强，硕士，研究方向：慢性肝病治疗策略研究。E-mail: liqiang66601@163.com

陈良，主任医师，教授，研究方向：慢性肝病的临床与基础研究。E-mail: chenliang@shaphc.org

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.003

R575.2

A

1006-5709(2017)11-1210-03

2016-12-22