转录激活因子3在消化系统肿瘤中的研究进展

弋东敏，房新辉，韩双印，李 健

河南省人民医院 郑州大学人民医院消化内科，河南 郑州 450003

综述

转录激活因子3在消化系统肿瘤中的研究进展

弋东敏，房新辉，韩双印，李 健

河南省人民医院 郑州大学人民医院消化内科，河南 郑州 450003

转录激活因子3(activating transcription factor，ATF3)属于转录因子ATF/CREB家族的成员，是一种适应反应基因，参与多种细胞活动的调控以适应细胞内外环境的变化。近年来的研究表明，ATF3作为抑癌或致癌基因在消化道系统肿瘤的发生及演变过程中发挥重要的作用。现就ATF3在消化系统肿瘤方面的研究进展作一概述。

转录激活因子3；消化系统肿瘤

转录激活因子 3 (activating transcription factor3, ATF3)是一种适应反应基因，最初由Hai等[1]在HaLa细胞中分离而得。近年来的研究表明，ATF3通过精细调控细胞增殖与凋亡之间的平衡在肿瘤发生及侵袭转移方面发挥关键作用，而且可因肿瘤细胞类型(如乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、食管鳞癌等)和所处环境的不同表现为抑癌或促癌作用[2-4]。现就ATF3在消化系统肿瘤的作用机制研究进展作一概述。

1 ATF3的结构

ATF3是一个应激反应诱导基因，属于含碱性区-亮氨酸拉链(bzip)结构的转录因子ATF/cAMP效应元件结合蛋白(ATF/CREB)家族成员，可识别ATF/CREB共有序列位点TGACGTCA，具有广泛的转录调节作用[2]。因ATF3通过不同途径参与应激反应、免疫调节和细胞凋亡等多种细胞活动的调控来适应不断变化的细胞内外环境，又称之为适应反应基因[5]。ATF3基因含有4个外显子，分别是A、B、C、E，其中A区为非编码区，B区含有起始密码子AUG和编码氨基端的80个氨基酸，C区编码含有大部分碱性区域的36个氨基酸，E区编码含亮氨酸拉链结构的65个氨基酸和3’非翻译区。ATF3全长CDNA克隆显示，其编码蛋白由181个氨基酸组成。其中1～80氨基酸肽段是ATF3蛋白的转录激活域，负责调控转录，第40～84氨基酸肽段为转录抑制区，具有转录抑制活性，第81～161氨基酸为DNA结合结构域，具有靶定向功能，可以将激活因子的作用位点和作用范围限定到特定的基因调控上，这对研究ATF3如何识别并结合到特定位点及其基因表达具有重要的意义。第88～147氨基酸组成的碱性亮氨酸拉链区是二聚物形成和特异 DNA结合所必需。ATF3可发挥抑制转录作用，主要机制是其可与自身结合形成同二聚体而抑制不同启动子与ATF3位点的结合，也可与CHOP[5]结合形成异二聚体进而发挥激活或抑制转录作用，其作用取决于启动子[6]。

2 ATF3基因表达及转录调控机制

正常情况下，ATF3在细胞内呈低水平稳定表达，其mRNA水平很低，但一定的应激刺激如缺血、低氧、活性氧、辐射、紫外线、DNA损伤，甚至是某些抗癌复合物如姜黄素、非甾体类抗炎药、热休克蛋白90抑制剂等可使其瞬间表达增加，从而引起一系列细胞生物学变化[7-10]。

ATF3被应激刺激诱导表达主要通过以下4个信号通路[11]：(1)丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路：MAPK是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，通过JUK/SAPK、(BMK)/ERK5、p38/MApK、ERK 4条通路参与细胞增殖、分化、转化、凋亡等；(2)p53信号通路：ATF3通过调节p53蛋白稳定性和功能使得细胞对更广范围内的环境应激作出应答，从而维持 DNA完整性；(3)TGF-β /Smad信号通路：TGF-β一种有效的肿瘤抑制因子，通过调控蛋白Smad3的活化直接诱导ATF3表达，然后ATF3、Smad3以复合物的形式与 Id2启动子结合从而直接发挥抑制肿瘤作用；(4)c-Myc信号通路：异位表达的ATF3通过减少细胞在Gl期的停顿促进c-Myc缺乏细胞的增殖。ATF3的下游的基因MMP2、β-catenin和PAI-1等也受其调控[12]。

3 ATF3与消化系统肿瘤

3.1ATF3与食管癌ATF3可能作为一种抑癌基因影响食管癌的形成、增殖和转移。谢仰民等[13]利用分子克隆技术获得 ATF3 基因重组表达质粒并转染食管癌EC109细胞，对ATF3表达细胞进行细胞克隆形成实验和裸鼠体内成瘤实验，以了解ATF3表达状态对食管癌细胞生长的影响。结果显示，ATF3高表达在体外可降低食管癌细胞的增殖能力，在体内可抑制癌细胞在雌鼠中的成瘤能力，但不影响在雄鼠中的成瘤能力，推测ATF3在不同性别中作用的差异可能与雌激素代谢有关。

Xie等[14]研究发现，与正常食管鳞状上皮和非癌组织相比，ATF3在食管鳞癌的表达下调，且与总生存率和无病生存率相关。通过Cox回归分析进一步证明，ATF3表达是食管鳞癌的独立预后因子。随后Tan等[15]根据临床资料及生物标记物建立一个新的FENSAM模型(Fascin、Ezrin、N分期、M分期、手术范围及ATF3)，证实ATF3表达与总生存期呈负相关，其他5个指标则与总生存期呈正相关。埃兹(Ezrin)蛋白是一种膜与细胞骨架蛋白连接蛋白，在肿瘤细胞中高表达，在肿瘤的发生、发展及浸润、转移过程中发挥重要作用[16]。研究[17]显示，Ezrin蛋白通过MAPK和TGF-β通路调节食管鳞状癌细胞的生长与转移，而ATF3表达与Ezrin蛋白水平呈负相关。Li等[18]利用免疫组化技术分析食管鳞癌组织中ATF3与DNA结合抑制因子1(ID-1)的研究表明，与非癌旁组织比较，ATF3在食管鳞癌表达减少。相反，ID-1在食管鳞癌组织中高表达，并与ATF3呈负相关(P<0.01)。在食管癌EC109和KYSE450细胞系，转染ATF3过表达质粒导致细胞增殖、运动和迁移的抑制，这与诱导E-cadherin的表达及细胞周期蛋白D1和TWIST1的抑制有关。值得注意的是，ATF3与ID-1发挥相反的调节作用。这一研究提供了ATF3肿瘤抑制功能的附加证据，表明一种新的ATF3介导的抑制食管鳞癌转移的新机制。

p53是人体抑癌基因，ATF3在应激信号刺激下可通过p53信号转导通路诱导表达。Xie等[14]细胞学研究显示，ATF3表达上调可抑制肿瘤细胞的生长和侵袭。ATF3抑制肿瘤侵袭的机制是通过增加p53表达形成ATF3/MDM2/MMP-2复合体，进而上调MDM2的表达促进MMP-2降解，抑制肿瘤细胞侵袭。另外，顺铂通过p53信号通路诱导ATF3表达进而抑制食管癌细胞侵袭。因此，针对ATF3的靶向疗法可能是未来治疗食管鳞癌的一个方向。

3.2ATF3与胃癌ATF3在胃癌恶性程度及是否发生淋巴结转移扮演抑癌基因的角色。国内张永胜等[19]发现，胃癌组织中ATF3表达水平明显低于癌旁正常组织，且与患者年龄、性别、肿瘤长径大小和肿瘤临床分期无关，与肿瘤细胞类型、分化程度和淋巴结转移有关。ATF3在弥漫型癌和低分化胃癌表达明显降低，而弥漫型癌和低分化胃癌相对肠型癌和高、中分化胃癌恶性程度较高。同时还发现，无淋巴结转移胃癌中ATF3表达阳性率明显高于有淋巴结转移胃癌。因此，ATF3高表达有可能抑制胃癌的恶性进展。

近年来，某些药物通过作用于ATF3用于预防胃癌转移。麦考酚酸(MPA)是霉酚酸酯(MMF)的代谢产物和活性成分，而霉酚酸酯在急性器官移植排斥反应中应用广泛。MPA/MMF可抑制癌细胞增殖并诱导许多癌细胞凋亡，但是能否改变癌细胞的迁移和侵袭能力尚未明确。一项研究[20]通过微阵列试验发现，MPA通过显著上调ATF3、SMAD3、CITED2和CEAMCAM1等抗迁移基因来抑制胃癌细胞发生远处转移。

3.3ATF3与肝细胞癌ATF3可能作为抑癌基因抑制肝癌肿瘤的形成。国内肝癌组织和细胞株的研究[21]表明，人肝癌组织中ATF3表达水平低于正常和癌旁肝组织，包膜侵犯者组织中ATF3表达水平较未侵犯组为低，而肝癌细胞株中发现高水平ATF3可抑制肝癌细胞增殖，促进细胞凋亡及减弱细胞迁移能力。凝溶胶蛋白(gelsolin, GSN)被认为是一种抑癌基因，其作用机制包括阻滞细胞周期、促进细胞凋亡等。随后的研究[22]证实，肝癌组织中GSN表达模式与ATF3相同，其与ATF3蛋白之间存在结合关系，推测GSN与ATF3之间通过蛋白质相互作用共同抑制肝癌的发生、发展。ATF3蛋白在向核内靶向运输的过程中，可能通过与GSN蛋白结合防止ATF3的异位表达[23]，防止或减少ATF3被泛素-蛋白酶复合体途径降解，顺利完成核内定位及活化，从而发挥对靶基因的转录调控作用并影响肿瘤细胞一系列生物学行为。目前，有关ATF3与GSN结合的作用位点尚不明确，与GSN结合与否的条件下ATF3蛋白活性有何变化，以及这种变化对ATF3调控靶基因的作用如何等机制仍需深入研究[22]。

ATF3还可能抑制肝内胆管癌发生转移。Lv等[24]通过调查32例肝内胆管癌患者(21例无转移和11例转移)的研究发现，转移组ATF3表达水平明显降低 (95%CI: 1.63～6.03，P=0.001)，与肝内胆管癌的性别、年龄及肿瘤大小、数量无关。ATF3低表达可能是肝内胆管癌发生过程中的重要因子，针对ATF3的靶向治疗可能成为抗肝癌的有效方法。Shen等[25]研究通过改变TR4-ATF3信号增加顺铂对癌细胞的敏感性从而更好地抑制肝癌的进展。顺铂介导的内质网应激信号可激活ATF4-ATF3-CHOP轴及作用于下游分子进而诱导肝癌细胞凋亡[26]。氯硝柳胺通过上调ATF3、ATF4和CHOP表达诱导肝癌细胞的凋亡，提示ATF3在内质网应激激活和细胞凋亡中起着不可或缺的作用，也提示氯硝柳胺抗癌的新机制[27]。

3.4ATF3与结直肠癌与前三类肿瘤不同，ATF3在结直肠癌中扮演着双重角色[28]。在人结直肠癌细胞中，高表达的ATF3可能通过介导B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)低表达和促凋亡蛋白Bak高表达增加癌细胞凋亡。ATF3高表达可促进肿瘤生长及集体细胞迁移但不影响人结直肠癌细胞的细胞周期。还发现ATF3高表达可增加CD44标准体和剪接变异体的表达，抑制Rb和ZO-1的表达。CD44剪接变异体与大肠癌的发生和转移有关。EMT是肿瘤演进和发生转移的重要细胞和分子事件，可被Snail家族的成员如Snail 和Slug所触发[29]。GSK3β是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，可负性调节Snail和Slug，抑制ATF3的下游基因β-catenin的表达。有研究[28]表明，HCT116细胞中ATF3高表达增加了GSK3β的表达，减少了β-catenin的表达。因此，ATF3高表达通过增加集体细胞入侵表型促进大肠癌的形成，并不触发EMT事件。另外的研究[30]显示，ATF3可促进结肠癌细胞的转移。在体外实验中，ATF3促进HT29和CaCO2细胞系的迁移和侵袭。在异种移植实验中，敲出ATF3后可减弱皮下肿瘤的生长和CD31+新生血管的形成，抑制肝脏转移。ATF3可作为结直肠癌转移的一个治疗靶点以及预测指标。Yan等[31]发现，ATF3表达与结肠癌临床分期(P=0.020)、淋巴转移(P=0.020)和患者的生存状态有关，与患者年龄、性别、肿瘤大小、部位及是否转移无相关性。Cox回归分析表明，ATF3与患者的总生存期相关，是结直肠癌患者的独立预后因子。此外，ATF3靶基因也可用于评估预后。Cox单因素回归分析显示，ATF3靶基因CEACAM1、HDC和HLF低表达及DUSP14和ULBP2高表达与低总生存率相关。

近年来，一些抗癌药物通过靶向于ATF3及其调控的信号通路进一步促进癌细胞凋亡。研究[32]发现，从朝鲜白连翘提取的乙酸乙酯可降低结直肠癌、乳腺癌、肝癌的细胞活性。朝鲜白连翘茎部提取物(EAFAD-B)可增加ATF3基因启动子的活性及ATF3的表达。抑制p38/MAPK和GSK3β通路可降低EAFAD-B介导的ATF3启动子活性。这表明，EAFAD-B可能通过p38/MAPK和GSK3β通路诱导ATF3表达进而发挥抗癌作用。蔓荆子、咖啡豆醇通过ERK1/2和 GSK3β信号通路诱导ATF3表达，促进结直肠癌细胞凋亡[33-34]。另外，蔓荆子还可通过下调ATF3介导的Bcl-2表达导致癌细胞凋亡[33]。

3.5ATF3与胰腺癌胰腺癌在消化系统肿瘤中预后最差，这与早期发生肿瘤侵袭生长和转移密切相关。近年来，ATF3在胰腺癌中的研究甚少，多集中在抑制肿瘤生长和转移的研究。研究[35]表明，UDP-N-乙酰葡糖胺2-差向异构酶/ N-乙酰甘露糖胺激酶(GNE)是唾液酸合成的关键酶，在人胰腺癌细胞株Capan-1和QGP-1中表达上调，与癌细胞抗脱落凋亡相关。GNE的沉默表达促进了胰腺癌细胞的脱落凋亡，进一步抑制肿瘤的侵袭生长和转移。基因表达谱分析表明，GNE的沉默表达激活了ATF4-ATF3-CHOP转录途径，进一步导致细胞凋亡[35]。

当前的医疗水平仍无法提高胰腺癌患者的总生存期，为此研发针对分子和基因水平的靶向药物尤为重要。二吲哚基甲烷用于预防多种肿瘤，是吲哚-3-甲醇的代谢物，1,1-双(3′-吲哚基)-1-(对甲氧基苯基)甲烷(DIM-C-pPhOCH3)属于二吲哚基甲烷衍生物。研究[37]表明，DIM-C-pPhOCH3等化合物在胰腺癌、结肠癌和膀胱癌细胞系中激活核受体TR3，这种甲烷类似物的作用包括抑制肿瘤细胞和肿瘤生长(异种移植小鼠模型)。研究[37]表明，多个人胰腺癌细胞系(L3.6pL， Panc1, Panc28 和 MiaPaCa-2)中通过诱导ATF3的表达，从而抑制细胞生长和诱导细胞凋亡。ATF3的激活依赖于核受体3(TR3)的调控。剔除TR3的Panc1和L3.6pL胰腺癌细胞中，DIM-C-pPhOCH3诱导ATF3反应减弱。TR3在胰腺癌细胞中过表达，通过DIM-C-pPhOCH3激活抑制肿瘤细胞生长及诱导凋亡。另外，DIM-C-pPhOCH3诱导Fas配体和肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)的表达，而TRAIL的诱导表达依赖于ATF3。进一步研究显示，ATF3在Panc1细胞中过表达增加了TRAIL蛋白的水平。敲出ATF3基因后抑制了DIM-C-PhPhCH3对TRAIL的诱导作用。这表明，在胰腺癌细胞中DIM-C-pPhOCH3通过激活TR3诱导ATF3表达及ATF3依赖性基因/应答(如TRAIL)从而发挥抗癌作用。

ATF3作为一种适应反应基因，在消化道肿瘤的形成、增殖、侵袭及转移方面发挥着抑癌或促癌作用，但该作用的机制至今仍未明确。因此，深入探讨ATF3调控肿瘤发生、发展的分子机制不仅可以评估肿瘤的预后，还为肿瘤的治疗和预防提供一个新的方向。

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(责任编辑：陈香宇)

ResearchadvancesoftheroleofATF3inthedigestivesystemmalignanttumor

YI Dongmin, FANG Xinhui, HAN Shuangyin, LI Jian

Department of Gastroenterology, Henan Provincial People’s Hospital, People’s Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450003， China

Activating transcription factor 3 (ATF3) is a member of the ATF/CREB transcription factor family and a kind of adaptive reaction gene. It involved in a variety of regulating cell activity to adjust to changes in the extra- and intra-cellular environment. It has been identified as either an oncogene or a tumor suppressor and plays an important role in the occurrence and progression of the digestive malignant tumor. The research advances of ATF3 in digestive malignant cancer were reviewed.

Activating transcription factor 3; Digestive malignant tumor

河南省科技厅基础与前沿项目(122300410401)

弋东敏，在读硕士，研究方向：消化内科临床技能实践。E-mail：510020420@qq.com

李健，主任医师，硕士生导师，研究方向：胃肠道疾病的基础与临床。E-mail：jiuwei@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.027

R735

A

1006-5709(2017)11-1305-04

2017-08-18