缺氧缺血性脑损伤后谷氨酸水平变化对少突胶质细胞的损伤*

周 慎综述 李 凡审校

缺氧缺血性脑损伤后谷氨酸水平变化对少突胶质细胞的损伤*

周 慎综述 李 凡#审校

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统主要的兴奋性氨基酸，生理状态时，对中枢神经系统各种细胞的发育成熟具有重要作用。但在新生儿缺氧缺血性脑损伤(Hypoxic-Ischemic Brain Damage, HIBD)等病理情况下，脑室周围谷氨酸浓度升高，过度激活少突胶质细胞上的谷氨酸受体，导致少突胶质细胞损伤、死亡，继而使脑室周围白质软化，进一步引起HIBD患儿髓鞘化障碍，造成认知能力下降和远期行为学异常。本文主要综述谷氨酸对生理状态少突胶质细胞迁徙分化的影响及病理情况谷氨酸受体过度激活介导的少突胶质细胞损伤及机制。

谷氨酸；少突胶质细胞；缺氧缺血性脑损伤；脑室周围白质软化

谷氨酸是一种酸性氨基酸，含有两个羧基，化学名称为α-氨基戊二酸，是生物体内氨代谢的基本氨基酸之一。它不仅是大脑的主要兴奋性神经递质之一，负责神经元之间的信号传导，而且涉及多种生理功能，如神经元增殖、发育、死亡以及与学习记忆功能有关的长时程增强效应和长时程抑制效应等。但在缺氧缺血性脑损伤(Hypoxic-Ischemic Brain Damage, HIBD)时，细胞间隙的谷氨酸浓度升高，过度激活谷氨酸受体，介导包括神经元死亡及少突胶质细胞损伤等在内的兴奋性氨基酸毒性作用，导致脑损伤并引起远期认知障碍及行为异常。

1 谷氨酸的生理功能

1.1 谷氨酸在脑内的释放与回收

谷氨酸作为脑内主要的兴奋性神经递质，在大脑内不同位置维持不同浓度，以利于其发挥正常生理功能。

细胞外谷氨酸来源主要在神经元间动作电位传

导过程中由突触前膜的突触囊泡释放，以及以下四种方式提供：(1)经阴离子通道释放。有研究[1]证实海马星型胶质细胞中Ca2+光解后，可通过阴离子通道触发谷氨酸外流；(2)质膜上谷氨酸转运体逆向转运。有研究[2]表明在供能不足情况下，海马组织细胞外谷氨酸堆积的原因除了摄取减少、囊泡释放，还包括谷氨酸转运体逆转运增多；(3)谷氨酸-胱氨酸逆向转运体释放。这种方式首先在人成纤维细胞中发现，主要利用细胞内、外的谷氨酸浓度梯度，将胞外的胱氨酸摄入胞内，同时交换一个谷氨酸分子到细胞间隙[2]；(4)脑内星型胶质细胞释放谷氨酸。

在突触的信号传递过程中，谷氨酸被释放到突触间隙，使得突触间隙中谷氨酸浓度迅速升高，刺激突触后膜，完成信号传导。由于胞外没有谷氨酸降解酶，大部分谷氨酸经“谷氨酸-谷氨酰胺循环[4]”重新纳入突触囊泡，少部分转运至线粒体，进入三羧酸循环，参与机体代谢。胞外高浓度谷氨酸若不及时清除，会使谷氨酸受体一直处于兴奋状态，进而造成谷氨酸的兴奋性毒性作用。

1.2 谷氨酸对发育脑中少突胶质细胞的迁徙、分化作用

1.2.1 少突胶质细胞的迁徙、分化：少突胶质细胞的发育分化可分为四个阶段：少突胶质细胞祖细胞，少突胶质细胞前体细胞(Oligodendrocyte Precursor Cells，OPCs)，未成熟少突胶质细胞，成熟少突胶质细胞(Oligodendrocyte Cells，OLs)。在人类胚胎期，大脑内少突胶质细胞的迁徙和发育分化同时发生。孕10周即可在前脑观察到OPCs；孕15周左右可在脑室区/脑室下区见到OPCs明显增多；孕18-28周，少突胶质细胞系虽以OPCs为主，但可见少量未成熟少突胶质细胞；孕30周，可在脑白质深层检测到大量未成熟少突胶质细胞，孕20-28周，可在皮质检测到以髓鞘碱性蛋白(Myelin Basic Protein，MBP)为标识的少量OLs；孕36-40周，脑皮质可检测到大量OLs[5]。

1.2.2 少突胶质细胞上的谷氨酸受体：谷氨酸受体可分为离子型(Ionotropic Glutamate Receptors，iGluR)和代谢型(Metabotropic Glutamate Receptors，mGluR)。iGluR又分为三个亚型：N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic，NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic，AMPA)受体和海人藻酸(Kainate，KA)受体。mGluR有八个亚型(三组)：(1)mGluR1和mGluR5；(2)mGluR2和mGluR3；(3)mGluR4、mGluR6-8[6]。

在大脑发育过程中，谷氨酸通过刺激少突胶质细胞上的谷氨酸受体，发挥其调控少突胶质细胞迁徙分化的作用。少突胶质细胞祖细胞及OPCs、未成熟少突胶质细胞上都有mGluR亚型的表达，其中第Ⅰ组两亚型mGluR1和mGluR5的表达受发育调节， 至OLs时表达下降。早前认为，少突胶质细胞胞体主要表达为GLuR亚型的AMPA受体/KA受体，介导OLs的迁徙分化(但这些受体过度激活可能导致OLs死亡)，而没有NMDA受体。但2006年的一项研究发现在小脑和胼胝体前体、未成熟少突胶质细胞、OLs上均存在NMDA诱发电流，包括NR1、NR2、NR3型NMDA受体亚型，且主要存在于突起上，胞体上较少，其在缺血时可被过度激活，进而引起OLs突起的损伤[7,8]。

1.2.3 AMPA和NMDA受体的作用机制：大鼠胚胎发育期，脑内谷氨酸浓度分布与OPCs迁徙方向一致，提示谷氨酸可能对OPCs的迁徙有促进作用。随着OPCs的迁徙、分化并成熟，少突胶质细胞形态从祖细胞的双极形发育为长满突起的星型的OLs，并表达不同阶段的特异标记蛋白。

有研究者在1998年发现，神经元上AMDA受体与Ca2+通道的相互作用可调节细胞内[Ca2+]的波动幅度与频率，引发细胞内信号传导和调节神经元迁徙[9]。其后的研究揭示了发育脑中OPCs迁徙的几个主要机制：(1)AMPA受体激活：增加AMPA受体亚基与αvβ3整合素/髓鞘蛋白脂质蛋白多肽(Myelin Proteolipid Protein，PLP)复合物的形成，降低OPCs与细胞外基质的绑定，利于其迁徙[10,11]；(2)胞内Ca2+信号通路：敲除L-型电压门控性Ca2+通道的OPCs，无论是迁徙速度或迁徙距离都较对照组降低[12]。AMPA受体激活可使细胞外Ca2+内流，引起细胞内[Ca2+]波动幅度及频率增加，激活细胞内Ca2+信号通路，进而刺激OPCs迁徙[10]；(3)G蛋白偶联受体：百日咳毒素(Gi蛋白活性抑制剂)可以阻断AMPA受体介导的OPCs迁徙；Gi蛋白可与AMPA受体相偶联，激活第二信使通路，促进OPCs迁徙[10]。

过去研究认为谷氨酸促进OPCs迁徙仅依靠AMPA/KA受体激活。但目前有研究[13]指出，NMDA可剂量依赖性及底物依赖性地促进OPCs的迁徙。通过特异性受体阻断剂的应用发现其主要是NR2A亚基介导OPCs迁徙，可能机制为NMDAR激活，使Ca2+内流，促使Ca2+依赖性 T淋巴瘤侵袭转移诱导因子1(Tiam1)发生磷酸化，激活Ras相关的C3肉毒素底物1(Rac-1)；而Rac-1可调节肌动蛋白应力纤维和黏附斑形成，促进细胞骨架结构重塑，增强细胞运动和迁徙。

Cavaliere等[14]研究了谷氨酸对大鼠脑室下区的多能干细胞分化为OLs的作用，发现谷氨酸(1mM)可通过激活NMDA 受体促进OPCs分化。在OPCs分化过程中NR1和NR2A表达增高，NR2B和NR3表达下降，并且NMDA还可以通过还原型辅酶Ⅱ(NADPH)产生的活性氧调节分化过程。如NMDA 受体激活，刺激Ca2+内流，直接调控即早基因(Immediate-Early-Gene，IEG)的表达，促进OPCs分化；而 Ca2+内流激活蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)通路，以及通过调节K+外流则可抑制OPCs分化[15]。

2 HIBD后谷氨酸水平及其损伤机制

早产新生儿相较于足月新生儿更易发生由围产期宫内缺氧和产后窒息所导致的HIBD，且以脑室周围白质软化(Periventricular Leukomalacia, PVL)为其特征性病理改变。孕18-27周，脑室周围的少突胶质细胞主要为OPCs[5]，即OPCs为PVL的主要损伤靶细胞。

2.1 HIBD后脑室周围区域细胞间隙谷氨酸浓度增高

生理状态时，大部分谷氨酸经“谷氨酸-谷氨酰胺循环”代谢，其中谷氨酸转运体 (Excitatory Amino Acid Transporters，EAATs )将细胞间隙的谷氨酸转运至细胞内，维持细胞间隙的低浓度。EAATs家族共有5个亚型，即EAAT1-5。病理情况下，脑内原有的谷氨酸代谢出现紊乱，谷氨酸的动态平衡被打破，使细胞间隙内堆积大量的谷氨酸，进而介导谷氨酸的兴奋性毒性作用，对OPCs造成损伤。

Xiao等[16]的前期研究表明，新生大鼠经系统性缺氧后，其脑室周围区域谷氨酸浓度增高。Semple等[17]的研究指出，啮齿类动物出生后一周内(相当于人类妊娠36周以前)，EAAT1的表达量不及成年脑的20%，EAAT2在出生后一周未见表达，出生后两周(相当于人类足月儿至幼年)开始表达。EAAT1和2都在第5周达到成年水平。李虹椿等[18]的研究结果也与此相符，新生大鼠脑室周围EAAT1、EAAT2的表达始于出生后两周，同时新生大鼠经系统性缺氧后脑室周围白质区域谷氨酸浓度增高。而EAAT5主要在视网膜上表达。故此认为，HIBD患者谷氨酸浓度增高可能是由神经元上的谷氨酸转运体EAAT3或/和EAAT4逆转运所致。另有研究[19]通过阻断大鼠海马脑片CA1锥体细胞的不同谷氨酸释放途径，发现缺血后谷氨酸释放途经主要改由神经元上的EAATs进行逆转运。

2.2 细胞间隙高浓度谷氨酸介导OPCs损伤

谷氨酸对OPCs的毒性作用分为受体介导和非受体介导两种。

2.2.1 受体介导：包括NMDA受体和AMPA/KA受体介导的损伤。

(1)NMDA受体介导：与AMPA受体相比，NMDA受体对谷氨酸有更高的亲和力，可首先介导OLs突起的损伤进而损伤胞体。OLs的胞体及髓鞘部分都分布有NMDA受体，但两者的损伤由于所含胞膜成分及细胞器种类、数量的不同，因而存在不同的损伤机制。①髓鞘，髓鞘具有较高的脂溶性，胞质及线粒体比较少，在缺乏线粒体的髓鞘中，主要是独立的髓鞘囊泡(Isolated Myelin Vesicles ，IMVs)在氧化还原链中模拟线粒体的作用合成ATP。在亨廷顿氏舞蹈症患者的神经元中可以观察到呼吸链复合物Ⅱ与NMDA受体的相互作用所致能量代谢障碍[20]。故推测在少突胶质细胞髓鞘部分，受体过度激活可能通过破坏跨膜质子梯度，进而影响ATP合成和能量代谢，损伤OLs的髓鞘[15]。AMPA受体阻断剂NBQX可以明显缓解OLs胞体损伤，而对突起部分作用甚微；相反，NMDA受体阻断剂MK-801可以明显改善OLs突起的损伤。说明OLs突起部分的NMDA受体相对于AMPA/KA受体发挥着更重要的作用。②胞体，胞体含有较多的细胞质及线粒体，过度激活NMDA受体，可增加细胞内[Ca2+]，造成细胞内Ca2+超载；线粒体大量摄取胞质内Ca2+，引起线粒体损伤，其膜电位衰减，能量衰竭，活性氧、NO、细胞色素C(Cytochrome C，CytC)产生增多。其中活性氧可增加细胞内氧化应激反应，介导细胞损伤；CytC可激活Caspases介导的细胞凋亡；NO不仅抑制线粒体内呼吸链功能，还抑制线粒体内糖代谢途经中甘油醛-3-磷酸脱氢酶的活性，进而阻碍细胞内能量代谢进程，导致细胞损伤。

(2)AMPA/KA受体介导：体外培养的小鼠胼胝体脑组织经糖氧剥夺处理导致了OLs致死性损伤，

主要原因是过度激活AMPA/KA受体所致[21-23]。AMPA受体激活促进Ca2+内流，使细胞内[Ca2+]增高；细胞内高浓度Ca2+可以激活电压门控性钙通道以及钠/钙交换的反向转运，使细胞内[Ca2+]进一步提高[24]。随后，线粒体摄取胞质中Ca2+，形成Ca2+超载，去极化，释放活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)、促凋亡因子(Apoptosis Inducing Factor，AIF)、CytC等。AIF可过度激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1，PARP-1]，引起细胞凋亡；CytC可与凋亡蛋白酶激活因子-1 (Apoptotic Protease Activating Facter-1，Apaf-1)相互作用，激活Caspase，启动细胞凋亡程序。KA受体激活可通过补体形成膜攻击复合物，增加膜电导，进一步导致Ca2+超载和线粒体去极化，升高细胞内活性氧水平；KA受体活化还可以激活Caspases9和Caspases3，激活AMPA受体，并通过Caspases8启动细胞凋亡程序。

2.2.2 非受体介导：有研究[25]采用免疫荧光法证实OLs胞膜上存在丰富的胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，当胱氨酸/谷氨酸逆向转运体功能受抑，OLs的胱氨酸会很快耗尽，从而减少细胞中谷胱甘肽的合成。另有研究[26]发现体外培养的OPCs在高浓度谷氨酸(5mM)培养基中的存活率不到40%，而在其中加入胱氨酸可以提高细胞存活率。故此推测谷氨酸的非受体介导毒性可能通过以下途经实现：细胞外高浓度谷氨酸使胱氨酸-谷氨酸逆转运受到抑制，胱氨酸摄入减少，谷胱甘肽合成降低，细胞即可遭受氧化性谷氨酸毒性损伤。

2.3 OLs严重损伤导致髓鞘化障碍

OLs损伤程度直接关系到新生儿髓鞘结构的形成。髓鞘的存在不仅保证了动作电位在神经元轴突传导的节律性及高速性，现有研究表明髓鞘也是学习能力的保障[27]。

Billiards等[28]检测发现，PVL患儿脑室周围白质区域的OLs密度与对照组无明显差异，认为它们可能是存活的OLs增殖或者脑室下区的祖细胞迁徙分化而来，但这些OLs无法形成结构完整的髓鞘，其原因可能与下述因素有关：(1)通过增殖和迁徙而来的OLs难以补充坏死区细胞的丢失；(2)增殖和迁徙的OPCs无法分化为真正自然成熟状态的OLs；(3)增殖和迁徙的OLs由于MBP mRNA转运障碍，缺少原料形成髓鞘；(4)轴突的损伤使OLs无法接受信号形成髓鞘。

HIBD与患儿后期的认知功能障碍、行为异常密切相关。李浩等[29]研究发现，新生大鼠系统性缺氧后，其远期行为异常主要表现为反应能力、运动协调、学习记忆等下降， MRI和电镜显示，缺氧后脑室周围胼胝体区域髓鞘形成明显受损。

3 mGluR激活对损伤少突胶质细胞的保护作用

有研究证实mGluR1、5的激活可以缓解AMPA受体过度激活导致的OPCs死亡[30]。其可能机制为[31,32]：(1)通过维持细胞内谷胱甘肽含量，进而降低谷氨酸的氧化毒性；(2)G蛋白与磷脂酶C相偶联后激活PKCα，通过降低氧化应激及其它通路缓解细胞损伤；(3)通过激活磷脂酰肌醇信号通路，促进脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)释放，降低谷氨酸兴奋性毒性对少突胶质细胞的损伤，并促进髓鞘的形成。

另有研究[33]表明mGluR4可以增加少突胶质细胞的存活率及促进其分化成熟，在有星型胶质细胞的前提下，运用mGluR4激动剂可以降低因KA受体过度激活导致的少突胶质细胞死亡。

4 总结和展望

谷氨酸对发育脑少突胶质细胞迁徙分化及HIBD有重要生理及病理作用。HIBD的发病原因虽然复杂多样，但谷氨酸浓度增高导致少突胶质细胞损伤是PVL引发患儿远期认知障碍、行为异常的重要机制之一，所以临床应早期减少谷氨酸异常释放和摄取或者降低谷氨酸受体敏感度，进而控制或降低其对少突胶质细胞的损伤，可能是提高HIBD患儿远期认知能力的有效靶点。

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本文作者简介：

周 慎(1990—)，女，土家族，硕士研究生，研究方向为新生儿缺氧缺血性脑病

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Glutamate Levels Change Injure Oligodendrocyte After Hypoxic-ischemic Brain Damage

ZHOU Shen，LI Fan#

Department of Pathology and Pathophysiology, Kunming Medical University, Kunming 650000，China;#

Glutamate，as the major excitatory amino acids in mammalian central nervous system，which plays an important role for the maturation of cells under the physiological conditions. However, under the pathological conditions of hypoxic-ischemic brain damage, the glutamate concentration around ventricular is increased which excessively activates glutamate receptors on oligodendrocytes, leads to damage and death of oligodendrocytes and periventricular leukomalacia, and further causes children's myelination disorder with cognitive decline, long-term behavioral abnormalities. This review focuses on the glutamate's effects on the maturation of oligodendrocytes under physiological conditions and mechanism of oligodendrocytes ischemic injury though the excessive activation of glutamate receptors under the pathological conditions.

Glutamate; Oligodendrocyte precursor cells；Hypoxic-ischemic brain damage；Periventricular leukomalacia

国家自然科学基金(31260242)

昆明医科大学基础医学院病理与病理生理学教研室，昆明 650000；#

，E-mail:leefan623@sina.com

本文2016-11-22收到，2016-12-14修回

R363

A

1005-1740(2017)01-0070-05