矽肺的治疗进展

李玉洁 综述 贾晓民 审校

矽肺的治疗进展

李玉洁 综述 贾晓民 审校

矽肺是全球最常见的尘肺病，在发展中国家的发病率较高。迄今为止，还没有明确的药物能够延缓或逆转二氧化硅( SiO2)所造成的肺损伤。对于能降低其致残率和死亡率相关药物的研究也同样的未取得突破性的 进展。矽肺的防治仍是国际上的难题。为阻止或逆转矽肺病变进展、改善患者的生存质量以及寻求矽肺的特效治疗方法，国内外学者进行了大量的研究，本文主要对矽肺病的治疗及其新的进展作一综述。

矽肺是长期吸入大量游离二氧化硅粉尘，并且在肺内沉积以及反应引起的以肺组织广泛的结节性纤维化为主要特征的全身性疾病，是我国目前发病率高、危害重的致残性职业病。矽肺一旦发生，即使脱离暴露因素，仍呈进行性发展，严重威胁着患者的健康，且近年来发病率仍有不断上升趋势。据国家卫计委2015年发布的全国职业病报告显示，2014年全国共报告职业病 29972例，尘肺发病数为26837例，占职业病发病总数的89.66%，尘肺病例中94.21%是煤工尘肺和矽肺[1]。目前，矽肺病不仅危害患者身体健康和生活质量，而且影响社会的和谐稳定。寻找矽肺病有效的治疗药物及治疗方法，已成为当前矽肺病研究中迫切需要解决的问题。

矽肺的发病机制

矽肺发生发展大致可分为三个阶段：炎症期，游离石英粉尘进入肺间质后首先引起局部炎性细胞(主要为肺巨噬细胞)聚集、激活；肉芽肿组织形成期，炎症区域的修复机制随之启动，不断产生细胞外基质，逐渐形成肉芽肿组织；纤维化期，肉芽肿组织逐渐转化为纤维组织。

目前对于矽肺发病的确切机制尚未完全阐述清楚，主要有以下几种机制：二氧化硅粉尘直接细胞毒性作用学说、自由基学说、炎性及纤维化细胞因子学说、肺的重塑学说、细胞的凋亡学说等。但可以明确的是矽肺发病机制包括多种效应细胞和活性物质参与，它们形成反应调节网络，彼此间相互作用、相互影响，共同促进肺纤维化发展[2-5]。

矽肺的诊断

矽肺的诊断主要根据患者职业接触暴露史、临床症状体征、影像学特征和肺功能等实验室检查，一般可做出明确诊断，如有困难可进行肺活检，病理组织见到矽结节或微量分析有硅沉积及必要的流行病学调查资料可做出诊断。典型矽肺主要需与肺结核、其他尘肺和其他肺部肉芽肿类疾病鉴别。矽肺与肺结核的鉴别是重要的，有时也是困难的。矽肺合并肺结核的可能性也较高，肺结核多有结核中毒症状，痰检到结核分枝杆菌和PPD强阳性有助于诊断。矽肺与其他尘肺的影像学特征有相当大的重叠，详细的职业接触史、流行病学资料及肺组织活检有助于鉴别。

矽肺的治疗进展

矽肺病是一种进行性、慢性、不可逆性疾病，目前治疗原则主要是对症处理、缓解症状和治疗并发症以延缓病情进展，主要治疗方法包括：适当锻炼增强患者机体抵抗力、氧疗、抗氧化剂治疗、止咳、祛痰、平喘及支气管扩张药使用等。大多数的治疗方法在此基础上进行。

一、药物治疗

糖皮质激素作为短程治疗可能降低矽肺患者的支气管炎发生率和改善其症状，但是其长期应用的临床效果尚未被证明，并且长期应用糖皮质激素有增加感染的风险。有研究发现聚乙烯基吡啶-N-氧化物(PVNO)对二氧化硅诱导的肺纤维化具有保护作用能力，并且在动物模型中取得了比较好的效果，但当应用在矽肺患者身上时却没有明显的效果[6]。并且，研究证明能够抑制肺纤维化的药物，如磷酸喹哌、磷酸羟基喹哌、粉防己碱以及柠檬酸铝等，在近几年的临床应用中发现其改善患者症状及延缓肺纤维化的进展的疗效并不理想，并且因用药后会出现许多不良反应而未被广泛应用。

近年来，随着矽肺发病机制研究的深入，大量新的药物也被应用于矽肺动物模型中进行了探索。由于IL-1β在矽肺的病生理中的重要作用，因此针对该细胞因子的治疗药物成为了治疗矽肺的热点之一。Guo等人[7]报道抑制IL-1能够降低TGF-β1、I型胶原蛋白、纤连蛋白的表达，从而降低肺部炎症反应，延缓肺纤维化形成。另外应用IL-1受体拮抗剂也同样能取得类似的结果。Cavalli等人[8]报道了1例应用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)进行治疗的病例，经过6个月的治疗后，患者肺部症状和影像学表现均得到了改善。其他对矽肺治疗的新药物还有松弛素[9]、棕榈酸甲酯[10]、达沙替尼[11]、尼达尼布[12]、IL-13的拮抗剂和阻滞剂[13]的应用等实验研究。生物疗法方面的探索包括在矽肺动物模型中通过使基因表达调控元件编码基因micro RNA-486-5p过表达沉默其靶基因SMAD2从而减少肺纤维化的形成[14]；Wang等人[15]在矽肺动物模型中气管内应用慢病毒载体表达的短发夹RNA沉默β-链蛋白(Lv-shβ-catenin)阻断了Wnt/β-catenin通路，延缓了矽肺肺纤维化的进展。上述治疗新药物和方法均在动物模型上得到了验证，并且取到良好的效果，特别是在降低肺纤维化方面，但尚未进行相关的临床试验，其安全性及可行性仍待后续研究观察。

二、支气管肺泡灌洗术

支气管灌洗术包括小容量肺段灌洗和全肺双侧大容量灌洗两种方法。小容量灌洗可在灌洗的基础上灌入增强免疫、抗感染及抗纤维化等作用的药物，目的在于增强体质，改善症状。符春生等人[ 16]通过观察纤支镜肺泡灌洗术联合乙酰半胱氨酸泡腾片治疗尘肺患者，发现该方法能够对患者的临床症状改善，提高患者的生存质量，但对于是否能够延缓患者肺纤维化进展仍需进一步观察。大容量全肺灌洗术是近30年逐步成熟的一种尘肺病治疗新技术。

大容量全肺灌洗术针对始终存在着的粉尘、炎性细胞和分泌物等的矽肺患者，采用生理盐水反复冲洗呼吸道和肺泡。目前研究表明，大容量全肺灌洗术可一定程度上改善患者的症状及肺功能情况[17]，但大容量全肺灌洗术治疗的效果与矽肺的病程有关，在矽肺早期(0-Ⅰ期)，大量的粉尘还在肺泡内，大容量全肺灌洗术可把肺泡内的粉尘洗出来，治疗效果较好；在矽肺晚期(Ⅲ期)，大量的粉尘已转运到肺间质内，大容量全肺灌洗术不能把肺间质内的粉尘洗出来，治疗效果远不如早期。另外，矽肺患者晚期常因有并发症而不能行大容量全肺灌洗术治疗。大容量全肺灌洗术虽然对尘肺患者的临床症状及肺功能情况有一定的改善作用，但是目前仍然没有相关证据表明全肺灌注能够阻止矽肺的进展，因此仍需要进一步研究[18]。

三、肺移植

肺移植是肺部疾病终末期的重要治疗手段之一，同时也是治疗晚期矽肺最有希望的方法，尤其对于年轻病人更有意义。随着手术技巧和设备的不断改进，矽肺患者终末期行肺移植的也逐渐多了起来，但是由于器官来源有限，手术费用高昂，且肺移植术后矽肺患者长期预后并不佳，因此目前临床上肺移植尚无法广泛采用[19]。

四、矽肺的干细胞疗法

近年来关于干细胞治疗肺损伤模型的报道越来越多[20]，其中骨髓干细胞被研究报道的最多，它能促进肺实质的再上皮化、减少肺部炎症反应、调节免疫反应、降低肺组织重塑等[21-22]，从而改善肺功能，延缓矽肺的进展。Lassance等人[23]在矽肺模型上应用局部灌注骨髓干细胞(Bone Marrow-derived Cell ,BMDC)的方法，探索矽肺的治疗新途径，结果发现BMDC能够降低矽肺模型的炎性反应，但该效果会在60天内逐渐消退；2013年的后续试验表明，大剂量BMDC能够延缓矽肺的进展，该类干细胞疗法成功的关键是抑制白介素-1(IL-1)受体的表达[24]。

2011年的一项报道显示，通过在小鼠的矽肺模型上静脉注入骨髓单核干细胞(Bone Marrow-derived Mononuclear Cell,BMMC)能够预防性的降低肺损伤，并且能够降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-1α(IL-1α)和转化生长因子β(Transforming Growth Factor β，TGF-β)mRNA的表达。其后续研究表明BMMC能够延缓肺纤维化的进展，改善肺功能[25]。M. M. Morales等人[26]通过支气管镜在5位矽肺患者的双肺灌注BMMC进行I期临床试验来测试BMMC的安全性，经过一年的随访未发现任何副作用，并且接受骨髓单核干细胞肺灌注的患者症状明显改善。ZHAO等人[27]在兔子的硅肺模型上应用骨髓间充质干细胞(Bone Marrow derived Mesenchymal Stem Cell,BMSC) 也同样取得了类似于BMMC的结果，同样能降低矽肺模型中的肺纤维化、炎性反应和抑制IL-1和肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-αTNF-α)的表达。应用BMSC的临床试验中患者未出现相关并发症，患者经过6个月的治疗后，患者的肺功能明显改善，并且一些患者的肺部矽结节出现减少[28]。对于BMSC的作用机制，Choi等人[29]提出了不同的观点，他们认为BMSC所分泌的细胞外囊泡在矽肺的治疗中起到了关键性的作用。另外还有的学者在矽肺模型上应用胚胎干细胞进行治疗，结果显示其同样能够延缓肺纤维化和降低死亡率[30]。矽肺的干细胞疗法采用自身骨髓干细胞，并发症极少，且有较好的临床效果。但干细胞疗法也存在一定缺点和不足，它需要持续较大剂量的干细胞，而患者的骨髓干细胞的获取属于有创操作，另外矽肺患者长期存在的慢性炎症反应会影响骨髓干细胞的数量。因此干细胞疗法在应用于临床时仍存在一定的困难。

小 结

矽肺传统的治疗药物和方法未能获得可观的预后，硅肺的治疗仍是世界性的难题。尽管目前对其治疗的探索很多，像干细胞疗法、针对细胞因子的靶向药物等，通过细胞及动物实验在减少肺纤维化方面获得了良好的治疗效果，为今后临床研究奠定了基础，但真正能够广泛应用于临床且能够改善患者症状、延长患者生存期或延缓、逆转肺纤维化的治疗仍需进一步的研究及大量的临床试验证据。

[1] 张伟.遏止尘肺之殇[J].中国经济报告,2016,4:58-60.

[2] Castranova V.From Coal Mine Dust To Quartz: Mechanisms of Pulmonary Pathogenicity[J].Inhal Toxicol, 2000,12 Suppl 3:7-14.

[3] Castranova V,Vallyathan V.Silicosis and coal workers' pneumoconiosis[J].Environ Health Perspect,2000,108 Suppl 4:675-684.

[4] Huaux F.New developments in the understanding of immunology in silicosis[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol,2007,7(2):168-173.

[5] Joshi GN,Knecht DA.Silica phagocytosis causes apoptosis and necrosis by different temporal and molecular pathways in alveolar macrophages[J].Apoptosis,2013,18(3):271-285.

[6] Idec-Sadkowska I,Andrzejak R,Antonowicz-Juchniewicz J,et al.Trials of casual treatment of silicosis[J].Med Pr,2006,57(3):271-280.

[7] Guo J,Gu N,Chen J,et al.Neutralization of interleukin-1 beta attenuates silica-induced lung inflammation and fibrosis in C57BL/6 mice[J].Arch Toxicol,2013,87(11):1963-1973.

[8] Cavalli G,Fallanca F,Dinarello CA,et al.Treating pulmonary silicosis by blocking interleukin 1[J]. Am J Respir Crit Care Med,2015,191(5):596-598.

[9] 李小峰.松弛素(relaxin)对石英尘致肺纤维化的拮抗作用及机制研究[D].华中科技大学,2012,:1-101.

[10] Sharawy MH,El-Agamy DS,Shalaby AA,et al.Protective effects of methyl palmitate against silica-induced pulmonary fibrosis in rats[J].Int Immunopharmacol,2013,16(2):191-198.

[11] Cruz FF,Horta LF,Maia Lde A,et al.Dasatinib Reduces Lung Inflammation and Fibrosis in Acute Experimental Silicosis[J].PLoS One,2016,11(1):e0147005.

[12] Wollin L,Maillet I,Quesniaux V,et al.Antifibrotic and anti-inflammatory activity of the tyrosine kinase inhibitor nintedanib in experimental models of lung fibrosis[J].J Pharmacol Exp Ther,2014,349(2):209-220.

[13] Ferreira TP,de Arantes AC,do Nascimento CV,et al.IL-13 immunotoxin accelerates resolution of lung pathological changes triggered by silica particles in mice[J].J Immunol,2013,191(10):5220-5229.

[14] Ji X,Wu B,Fan J,et al.The Anti-fibrotic Effects and Mechanisms of MicroRNA-486-5p in Pulmonary Fibrosis[J].Sci Rep,2015,5:14131.

[15] Wang X,Dai W,Wang Y,et al.Blocking the Wnt/β-Catenin Pathway by Lentivirus-Mediated Short Hairpin RNA Targeting β-Catenin Gene Suppresses Silica-Induced Lung Fibrosis in Mice[J].Int J Environ Res Public Health,2015,12(9):10739-10754.

[16] 符春生.纤支镜肺泡灌洗术联合乙酰半胱氨酸泡腾片治疗尘肺的临床研究[J].中国医药科学,2016,1:205-207.

[17] 陈志远,张志浩,车审言,等.规范的大容量肺灌洗术治疗尘肺病[J].中华医学杂志,2005,85(40):2856-2858.

[18] 王晓云,张建斌,魏彩玲,等.大容量全肺灌洗对尘肺患者呼吸功能影响的Meta分析[J].长治医学院学报,2016,30(2):104-107.

[19] Hartert M,Senbaklavacin O,Gohrbandt B,et al.Lung transplantation: a treatment option in end-stage lung disease[J].Dtsch Arztebl Int,2014,111(7):107-116.

[20] Weiss DJ.Stem cells, cell therapies, and bioengineering in lung biology and diseases. Comprehensive review of the recent literature 2010-2012[J].Ann Am Thorac Soc,2013,10(5):S45-S97.

[21] Lopes-Pacheco M,Ventura TG,de Oliveira HD,et al.Infusion of bone marrow mononuclear cells reduces lung fibrosis but not inflammation in the late stages of murine silicosis[J].PLoS One,2014,9(10):e109982.

[22] Cruz FF,Antunes MA,Abreu SC,et al.Protective effects of bone marrow mononuclear cell therapy on lung and heart in an elastase-induced emphysema model[J].Respir Physiol Neurobiol,2012,182(1):26-36.

[23] Lassance RM,Prota LF,Maron-Gutierrez T,et al.Intratracheal instillation of bone marrow-derived cell in an experimental model of silicosis[J].Respir Physiol Neurobiol,2009,169(3):227-233.

[24] Lopes-Pacheco M,Xisto DG,Ornellas FM, et al.Repeated administration of bone marrow-derived cells prevents disease progression in experimental silicosis[J].Cell Physiol Biochem,2013,32(6):1681-1694.

[25] Maron-Gutierrez T,Castiglione RC,Xisto DG,et al.Bone marrow-derived mononuclear cell therapy attenuates silica-induced lung fibrosis[J].Eur Respir J,2011,37(5):1217-1225.

[26] Morales MM,Souza SA,Loivos LP,et al.Pilot safety study of intrabronchial instillation of bone marrow-derived mononuclear cells in patients with silicosis[J].BMC Pulm Med,2015,15:66.

[27] Zhao MM,Cui JZ,Cui Y,et al.Therapeutic effect of exogenous bone marrow derived mesenchymal stem cell transplantation on silicosis via paracrine mechanisms in rats[J].Mol Med Rep,2013,8(3):741-746.

[28] Yao SQ,Rojanasakul LW,Chen ZY,et al.Fas/FasL pathway-mediated alveolar macrophage apoptosis involved in human silicosis[J].Apoptosis,2011,16(12):1195-1204.

[29] Choi M,Ban T,Rhim T.Therapeutic use of stem cell transplantation for cell replacement or cytoprotective effect of microvesicle released from mesenchymal stem cell[J].Mol Cells,2014,37(2):133-139.

[30] Spitalieri P,Quitadamo MC,Orlandi A,et al.Rescue of murine silica-induced lung injury and fibrosis by human embryonic stem cells[J].Eur Respir J,2012,39(2):446-457.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.043

221000 江苏 徐州，徐州医科大学

2016-10-26]