老年肝炎特点的研究进展

王 帅,张 帆,张 威,冯常炜

1.河南科技大学第三附属医院消化内科, 河南 洛阳 471003; 2.郑州大学第二附属医院消化内科

老年肝炎特点的研究进展

王 帅1,张 帆1,张 威1,冯常炜2

1.河南科技大学第三附属医院消化内科, 河南 洛阳 471003; 2.郑州大学第二附属医院消化内科

老年肝炎发病率呈上升趋势，男性多于女性。老年肝炎有起病缓、病情重、进展快、临床表现复杂、并发症多、治疗难度大、病死率高等特点。以老年病毒性肝炎、药物性肝损伤、脂肪性肝病、酒精性肝病等为主。掌握老年肝炎的特点，积极地预防，正规地治疗是重中之重。参阅近年来国内外发表的相关文献，就老年肝炎的发病特点、临床特点、各型肝炎的特点作一概述。

老年患者；肝炎；临床特点；预防

老年性肝炎是指60岁以上的人所患肝炎[1]。随着我国人口老龄化进程的不断发展，老年病毒性肝炎的发病率在老年人传染病中居于首位。随着年龄的增长，老年人的肝脏机能也会相应减退、肝重量下降、肝血流减少(肝脏循环血流量平均每年要下降0.3%～1.5%，60岁时的肝内血流量比20岁时减少40%～50%)、血液黏稠度高、免疫力低下、肝细胞数量减少(85岁时的肝细胞数量仅是40岁左右时的50%)及肝细胞再生能力锐减、肝脏解毒功能及合成糖原、蛋白质，尤其是合成白蛋白的能力低下，故老年肝炎患者在发病特点、临床特点及各种肝炎方面都有其自身的特点。现结合文献综述如下。

1 发病特点

老年肝炎的发病率占总肝炎发病率的2%～3%，且男性多于女性。国内报道老年肝炎以乙型病毒性肝炎(HBV)、丙型病毒性肝炎(HCV)为主，每3～7年出现一次流行性高峰，发病季度高峰多在7～8月份，与其他年龄组有春季高峰、秋季小高峰不同。乙型肝炎占老年肝炎首位。药物性肝炎和隐源性肝炎占老年肝炎比重较大。

2 临床特点

老年肝炎的临床特点主要包括：(1)起病阶段缓慢，自觉症状不敏感，易延迟就诊。(2)易慢性化和重症化，其中以慢性重型多见。(3)临床表现复杂，不典型，缺乏特异性，易误诊为胰腺癌、壶腹癌，胆管癌等疾病。(4)合并症及并发症多，极易发生肝性脑病、上消化道出血、肾衰竭、低血钠等，尤以感染为著，这可能与免疫功能减退、细菌定位转移及内源性感染增加有关，还与广谱抗生素、激素及免疫抑制剂的广泛应用有关。(5)黄疸发生率高占70%～80%，病情较重，程度较深，持续时间长。(6)发热少见。(7)治疗愈难度大。(8)病死率高、预后差。

3 老年病毒性肝炎的特点

据我国法定报告的传染病中，病毒性肝炎的发病率和病死率居首位，HBV、HCV感染是导致急、慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝细胞癌的主要原因。老年病毒性肝炎患者的临床分型以重型肝炎、淤胆型肝炎和肝炎后肝硬化为主，现将各型病毒性肝炎总结如下。

3.1 老年甲型肝炎(HAV) HAV病毒主要由水或食物的污染引起，常引起爆发性流行，农村中多见水井污染引起的小型爆发，发病与饮用生井水或河水有关[3]。人群中抗-HAV的阳性率随年龄增长而逐渐上升，老人大部分已具有抗-HAV，而多数人是通过亚临床感染获得免疫力。故老年HAV患病的几率小于非老年人。

3.2 老年HBV 老年HBV多数是由于中青年感染延续而来，新近感染而发生急性HBV少见。一项2 073例老年肝病患者的统计调查显示，病毒性肝炎患病率高达81.48%，HBV以55.52%的患病率居老年病毒性肝炎的首位[4]。慢性HBV感染呈世界性流行[5]，据WHO报道，每年约有100万的患者死于HBV感染所致的肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌[6]。老年慢性HBV感染疾病谱中以非活动性HBsAg携带者为主，其次为HBV肝硬化和HBeAg阳性或阴性慢性HBV[7]。尽管多数的老年慢性HBV感染者(特别是非活动性HBsAg携带者)病情稳定，但仍有部分老年慢性HBV感染者存在肝脏炎性反应和病变活动，对于这部分感染者应参考其HBV-DNA水平采取积极抗病毒和抑制肝脏炎性反应的治疗[8]。最近有研究指出非活动性HBsAg携带者的肝细胞癌发病率及与肝病相关的病死率高于健康人群[9]。主要原因：(1)我国是人口大国，与老年人对HBV的危害了解不全面，预防意识差，很少主动接种乙肝疫苗；且随着年龄增加，与一些侵袭性检查、手术、输血等感染风险增多有一定关系[10]；(2)随着社会人口老龄化加重，老年慢性乙型肝炎患者的数量呈明显上升趋势。

3.3 老年HCV 老年HCV明显多于非老年人，易慢性化。主要原因：(1)1993年之前我国对献血者筛选及血制品检测不全面；(2)老年人疾病多，侵袭性检查、手术、输血等发生感染的风险高；(3)老年人免疫力下降；(4)老年患者患基础性疾病较多，耐受性差，限制了干扰素的应用[11]。小分子药物在中国未上市之前，应用干扰素-α联合利巴韦林治疗丙型肝炎是目前非常有效的治疗方案[12]。但应注意干扰素-α引起的老年人患抑郁症出现自杀观点[13]。对于老年HCV患者，只要积极进行抗病毒治疗，也能取得良好疗效。

3.4 老年丁型肝炎(HDV) 老年HDV发病率低。HDV是依赖于HBV的一种缺陷性病毒, 其感染呈世界性分布。目前关于老年HDV的报道极少。HDV存在于HBsAg阳性的HDV感染者的肝细胞核和血清中，主要在肝细胞内复制。故不要忽视了HBV与HDV的重叠感染。加强预防，降低老年HBV的发病率是降低老年HDV感染的有效途径。

3.5 老年戊型肝炎(HEV) 老年HEV发病率呈上升趋势，可重复感染。目前已经成为老年人出现急性病毒性肝炎的主要原因。HEV经粪-口途径传播[14]，其为一种自限性疾病，其临床治疗及提前干预十分重要。HEV在老年人和孕妇中发病率较高，病死率也很高[15]。急性重症HEV病程迅速危险，病死率高达80%，尤其是老年患者发病后就会表现为起病急、病情重、并发症多和黄疸深等特征，能挽救生命的少数患者病情恢复缓慢，病程较长[15]。世界上唯一的HEV疫苗于2011年在中国被批准使用。研究人员表示，此疫苗为防疫HEV提供至少4.5年的保护。

4 老年非病毒性肝炎

4.1 老年药物性肝损伤 老年药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)应受重视。老年人常服一些保健品、中药制剂等，更易发生DILI。而随着临床药物种类的不断增多，老年人发生DILI的报道也逐年增加[16]。老年人物代谢P450酶系活性降低，致使药物的氧化与结合代谢均低下，对诱导或抑制药酶作用的反应也随年龄增长而降低，用药概率及混合用药概率增加，合并基础疾病较多，因此容易发生DILI。目前已知有1 000余种药物可引起肝损伤，国外报道以抗生素为主，国内以中药类为主，亦有报道以抗肿瘤药物和抗结核药物为主，抗结核药物最终导致肝衰竭死亡的病例国内外文献均不少见[17]。老年人DILI以上腹饱胀不适、乏力和食欲下降为主要表现[18]。法国学者[19]一项调查结果显示，49岁之后女性发病率为男性的2倍。老年药物性肝损伤患者皮肤瘙痒的发生率较高，老年人服药后出现乏力、瘙痒等不适时，应及时就诊[20]。严格掌握用药适应证，尽量避免使用对肝脏毒性较大的药物，是预防和减少老年药物性肝炎发生的关键[21]。

4.2 老年性脂肪肝病 老年性脂肪性肝病患病率较高，城市多于农村，以非酒精性脂肪性肝为主。非酒精性脂肪性肝病在西方国家十分常见，随着西化饮食及久坐少动的生活方式在世界的普及，近年来在亚太地区其发病呈上升趋势。肝脂肪变患者平均年龄较高，体质量指数超标、总体脂肪比过高与老年2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪性肝病有关，非酒精性脂肪性肝病可能是代谢性综合征的一个组成部分[22]。

4.3 老年酒精性肝病 随着年龄的增长，老年酒精性肝病发病率呈增长趋势，呈高发状态，并发症较多。主要原因：(1)青中年时期饮酒迁延导致；(2)与饮酒方式、性别、遗传因素、营养状况及是否合并肝炎病毒感染等有关；(3)长期酗酒也会导致肝硬化[23]。无论脂肪性肝病还是酒精性肝病，其发病与不合理的膳食结构息息相关。随着人类平均寿命的延长，老年酒精性肝病也应预防。

4.4 老年中毒性肝炎 中毒性肝炎是由化学毒物(如磷、砷、四氯化碳等)、药物或生物毒素所引起的肝炎或肝脏病变。主要是细胞毒作用的结果。临床上将其分为5期：潜伏期、胃肠炎期、假愈期、脏器损伤期、恢复期。老年人因记忆力和辨别能力的减退，是导致中毒性肝炎发生的主要原因。故重在宣教预防。

4.5 缺血性肝炎 缺血性肝炎(ischemic hepatitis, IH)又称为休克肝、缺氧性肝炎，系指可逆性严重低血压和低氧血症导致肝小叶中央坏死。这一诊断是由Bynum等于1979年最先正式提出的。Birrer等[24]曾提出IH发病主要见于老年人。目前有学者认为，患有基础肝病但病情稳定的患者，在急性缺血缺氧后发生肝损伤且迅速恢复，无其他导致肝损伤加重的因素，也可诊断为IH。因此，IH大多数是可逆的，其治疗主要是针对原发病的治疗，特别是老年IH，采取有效的措施尽快纠正低氧血症，纠正肝脏缺血、缺氧状态，缩短IH病程，同时注意保护其他脏器在低灌注中的损伤，也可使用小剂量多巴胺等血管活性药物增加内脏的血流灌注，改善肝脏的缺血、缺氧[25]。

4.6 自身免疫性肝炎 (autoimmune hepatitis, AIH)AIH在老年人中有较高的比例。AIH是肝脏实质慢性炎症性疾病，以转氨酶升高、 高γ-球蛋白血症、循环血中出现自身抗体和肝组织穿入、玫瑰花环形成、界面性肝炎为特征。50～70岁是高发年龄。在老年患者出现肝功能检查异常和/或肝硬化时必须认真考虑的鉴别诊断之一就是AIH。发病机制：遗传差异，免疫调节差异，老年人抗原致敏的细胞毒性T细胞的分化和增殖减少，使外来抗原和自身抗原削弱了细胞反应，减轻了疾病的严重程度或提高对治疗的应答。糖皮质激素对老年患者治疗反应良好，能更迅速地提高疗效。AIH中小部分患者可进展为自身免疫性急性肝衰竭[26]。美国急性肝衰竭学会报告[27]显示，47%～71%的老年AIH患者呈急性起病。AIH老年组患者在发病时肝硬化发病率高[28]，并发症增加、且肝脏炎症活动较重，临床诊治过程中应予以重视[29]。

4.7 老年不明原因(隐匿)的肝炎 不明原因肝炎(hepatitis with unknown origin)是一组异质性疾病，其病因和发病机制隐匿，肝组织学特征不明显，又称特发性肝炎。呈散发性，无明显季节性及家庭聚集性。在我国有5%～10%的人类肝炎病因学不明确，而老年人占一大部分。目前，不明原因肝炎临床上可仅表现为无症状血清ALT升高和(或)肝大，也可出现重症肝炎的所有表现，甚至通过进展性肝纤维化发生隐源性肝硬化。肝穿组织检查是明确肝脏疾病及其损伤程度的金标准，必要时还需行二次肝穿，通过观察病情变化来证实诊断，不断地随访观察病情的进展，也是对不明原因肝炎患者较好的诊治计划[30]。同时应注意输血传播病毒引起的老年不明原因肝炎[31]。有关报道不明原因的肝炎中老年组以药物性肝损伤及中毒性肝损伤、脂肪肝为主[32]。

4.8 老年遗传代谢性肝病 常见的是遗传性血色病，是过多的铁质沉着在脏器组织所致，体内的铁达到一定量时才会发病，出现症状多在刚跨入老年阶段，应格外重视。另外遗传代谢性肝病还有肝豆状核变性、糖原累积症、先天性肝纤维化、α-抗胰蛋白酶缺乏症等，这些发病年龄低，主要是儿童，老年人临床表现多为非特征性，肝纤维化发生率高、程度重。因此临床对于遗传代谢性肝病、肝纤维化的防治应充分重视，提早进行。

总之，老年肝炎有起病缓、病情复杂、易忽略、易误诊、易黄疸、易加重、并发症多、危险性大等特点，因此对老年人肝炎应重在预防，特别是对病毒性肝炎及中毒性肝炎。避免出现并发症和向重型肝炎发展。老年人肝脏的药物代谢功能下降，故临床医生应严格掌握用药适应证，少而精，尽量使用对肝脏毒性较小的药物，避免在原有疾病的基础上增加药物性肝损伤的发生。掌握老年肝炎的特点，积极预防，正规治疗是降低其发病率，减少并发症的关键。

[1]Yi SH, Yi HM, Fu BS, et al. Long-term results of liver transplantation for over 60 years old patients with hepatitis B virus-related end-stage liver disease [J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2014, 13(5):501-507.

[2]陈紫榕. 病毒性肝炎[M]. 2版. 北京：人民卫生出版社, 2012, 8 : 1049-1057. Chen ZR. Viral hepatitis [M]. 2 nd Ed. Beijing: People’s Health Publishing House, 2012, 8 : 1049-1057.

[3]Polański P. Hepatitis A in Poland in 2014 [J]. Przegl Epidemiol, 2016, 70(2): 225-230.

[4]张文瑾, 蔡少平, 范振平, 等. 阿德福韦酯联合双环醇治疗老年慢性乙型肝炎的疗效及安全性分析[J].中华实验和临床病毒学杂志, 2011, 12, 25(6): 453-456. Zhang WJ, Cai SP, Fan ZP, et al. The clinical efficacy and safety of adefovir dipivoxil in combination with bicyclol for the treatment of senior patients with chronic hepatitis B [J]. Chin J Exp Clin Virol, 2011, 25(6): 453-456.

[5]Sayan M, Sentürk O, Akhan S, et al. Monitoring of hepatitis B virus surface antigen escape mutations and concomitantly nucleos (t) ide analog resistance mutations in Turkish patients with chronic hepatitis B [J]. Inter J Infect Dis, 2010, 14(Suppl 3): 136-141．

[6]鲍军, 梁军才, 龚力, 等. 恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的疗效观察[J]. 临床肝胆病杂志, 2014, 30(10): 1031-1034. Bao J, Liang JC, Gong L, et al. Clinical efficacy of combined treatment with entecavir and adefovir dipivoxil for lamivudine-resistant chronic hepatitis B [J]. J Clin Hepatol, 2014, 30(10): 1031-1034.

[7]Xie W, Shi G, Zhang H, et al. A randomized, multi-central, controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positivechronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipivoxil plus bicyclol [J] . Hepatol Int, 2011, 6(2): 441-448.

[8]Wu DL, Xu GH, Lu SM, et al. Age versus clinical virological characteristics in chronic hepatitis B virus infection:a case series study in China [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2012, 24(4): 406-413.

[9]Croagh CM, Lubel JS. Natural history of chronic hepatitis B: Phases in a complex relationship [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(30): 10395-10404.

[10]中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J]. 胃肠病学, 2016, 23(12): 888-905. Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B: a 2015 update [J]. Chin J Hepatol, 2016, 23(12): 888-905.

[11]蔡少平, 张文瑾, 何卫平, 等. 干扰素联合利巴韦林治疗老年慢性丙型肝炎的疗效及安全性4例报告[J]. 临床肝胆病杂志, 2014, 30(1): 69-71. Cai SP, Zhang WJ, He WP, et al. Efficacy and safety of interferon plus ribavirin in elderly patients with chronic hepatitis C: report of 4 cases [J]. Journal of Clinical Hepatology, 2014, 30(1): 69-71.

[12]Lemon SM, McKeating JA, Pietschmann T. et al. Development of novel therapies for hepatitis C [J]. Antiviral Res, 2010, 86(1): 79-92.

[13]Aghemo A, Rumi MG, Colombo M. Pegylated IFN-alpha2a and ribavirin in the treatment of hepatitis C [J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2009, 7(8): 925-935．

[14]施文娟, 魏丽, 万红. 老年戊型肝炎临床特点与血清学特征分析[J].兰州大学学报(医学版), 2012, 38(4): 58-61. Shi WJ, Wei L, Wan H. Clinical and serological characteristics of old patients with hepatitis E [J]. Journal of Lanzhou University (Medical Sciences), 2012, 38(4): 58-61.

[15]王爱莉. 血浆置换治疗老年性戊型肝炎的生化指标变化分析[J].中华临床医师杂志(电子版), 2014， 8(6): 1056-1059. Wang AL. Analysis of the changes of blood biochemical indicators before and after plasma exchange in the; treatment of Senile hepatitis E [J]. Chin J Clinicians (Electronic Edition), 2014, 8(6): 1056-1059.

[16]段雪飞, 张亦瑾, 钱芳, 等. 老年人急性药物性肝损伤的病因及临床特点分析[J].中华临床医师杂志(电子版), 2012, 6(14): 3972-3975. Duan XF, Zhang YJ, Qian F, et al. Analysis of etiology and clinical features of acute drug- induced liver injury in the elderly [J]. Chin J Clinicians (Electronic Edition), 2012, 6(14): 3972-3975.

[17]Devarbhavi H, Karanth D, Prasanna KS, et al. Drug-Induced liver injury with hypersensitivity features has a better outcome: a single-center experinence of 39 children and adolescents [J]. Hepatology, 2011, 54(4): 1344-1350.

[18]邵颖, 李玓嬗, 谭漫红, 等. 老年人急性药物性肝损伤临床特点分析[J].中华老年医学杂志, 2011, 30(5)： 410-412. Shao Y, Li DS, Tan MH, et al. Clinical analysis of drug-induced liver injury in the elderly [J]. Chin J Geriatr, 2011, 30(5): 410-412.

[19]Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et a1. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study [J]. Hepatology, 2002, 36(2): 451-455．

[20]马琳, 刘波. 85例老年药物性肝炎患者的临床分析[J].实用肝脏病杂志, 2011, 14(1): 45-46. Ma L, Liu B. Clinical analysis of 85 elderly patients with drug-induced Hver disease [J]. J Clin Hepatol, 2011, 14(1): 45-46.

[21]Liberal R, Grant CR, Mieli-Vergani G, et al. Autoimmune hepatitis:a comprehensive review [J]. J Autoimmun, 2013, 41: 126-139.

[22]董红筠, 李萍, 宓余强， 等. 老年人慢性乙型肝炎合并肝脂肪变的临床及病理分析[J]. 中华老年医学杂志， 2013, 32(9): 971-973. Dong HY, Li P, Mi YQ, et al. Analysis of clinical and pathological features of chronic hepatitis B in combination with hepatic steatosis in the elderly [J]. Chin J Geriatr, 2013, 32(9): 971-973.

[23]Zhao S, Lv T, Gong G, et al. Outcome of laparoscopic splenectomy with sandwich treatment including pericardial devascularization and limited portacaval shunt for portal hypertension due to liver cirrhosis [J]. J Laparoendosc Adv Surg Tech A, 2013, 23(1): 43-47.

[24]Birrer R, Takuda Y, Takara T. Hypoxic hepatopathy: pathophysiology and prognosis [J]. Intern Med, 2007, 46: 1063-1070．

[25]王艳荣, 齐艳荣, 韩志蕊, 等. 缺血性肝炎的影响因素及临床特征[J]. 中华老年医学杂志, 2013, 32(11): 1189-1191. Wang YR, Qi YR, Han ZR, et al. Ischemie hepatitis: influence factors and clinical features [J]. Chin J Geriatr, 2013, 32(11): 1189-1191.

[26]张海燕, 马雄. 急性起病自身免疫性肝炎的诊断与治疗[J]. 中华肝脏病杂志, 2012, 20(5): 396-397. Zhang HY, Ma X. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis with acute presentation [J]. Chin J Hepatol, 2012, 20(5): 396-397.

[27]Czaja AJ. Special clinical challenges in autoimmune hepatitis:the elderly, males, pregnancy, mild disease, fulminant onset, and nonwhite patients [J]. Semin Liver Dis, 2009, 29(3): 315-330.

[28]Miqita K, Watanabe Y, Jiuchi Y, et a1. Evaluation of risk factors for the development of cirrhosis in autoimmune hepatitis: Japanese NHO-AIH prospective study [J]. J Gastroenterol, 2011, 46(1): 56-62.

[29]李艳丽, 赵艳, 赵丹彤, 等. 不同年龄组自身免疫性肝炎患者的临床特征分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2013, 29(2): 146-149. Li YL, Zhao Y, Zhao DT, et a1. Age-related clinical features of autoimmune hepatitis [J]. J Clin Hepatol, 2013, 29(2): 146-149.

[30]荣义辉, 游绍莉, 刘鸿凌, 等. 566例隐源性肝炎病理学与临床分析[J]. 中华肝脏病杂志, 2012, 20(4): 300-303. Rong YH, You SL, Liu HL, et al. Clinical and pathological analysis of 566 patients with cryptogenic liver diseases [J]. Chin J Hepatol, 2012, 20(4): 300-303.

[31]Kishk R, Nemr N, Elkady A, et a1. Hepatitis B surface gene variants isolated from blood donors with overt and occult HBV infection in north eastern Egypt [J]. Virol J, 2015, 12: 153.

[32]常彬霞, 游绍莉, 刘婉姝, 等. 442例不明原因ALT、胆红素升高的肝脏疾病患者的临床与病理学分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2010, 26(1): 57-60. Chang BX, You SL, Liu WS, et a1. Clinical and pathological analysis of patients with cryptogenic liver diseases [J]. Chin J Clini Hepatol, 2010, 26(1): 57-60.

(责任编辑：王全楚)

Progress of the characteristic of senile hepatitis

WANG Shuai1, ZHANG Fan1, ZHANG Wei1, FENG Changwei2

1.Department of Gastroenterology, the Third Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003; 2.Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University, China

The incidence of senile hepatitis is on the rise, male is more than female. There are a lot of features of senile hepatitis: slow onset, severe illness, rapid progress, complex clinical manifestations, more complications, difficulty in treatment, high mortality. Elderly viral hepatitis, drug-induced liver injury, fatty liver, alcohol-based liver are the main types. Mastering the characteristics of senile hepatitis, active prevention, regular treatment are the most important. This article reviewed the characteristics of senile hepatitis, clinical features, the characteristics of various types of hepatitis ,by refering to the relevant literature published at home and abroad.

Elderly patients; Hepatitis; Clinical features; Prevention

河南省中青年卫生科技创新人才资助项目

王帅，医师，研究方向：肝病方面研究工作。E-mail:waqianng@163.com

冯常炜，博士，教授，主任医师，博士生导师。E-mail:fengchangwei@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.04.026

R575.1

A

1006-5709(2017)04-0464-04

2016-10-27