自发性细菌性腹膜炎易感因素的研究

郝 虎，李胜保，陈明锴

1.十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)消化内科； 2.武汉大学人民医院消化内科

自发性细菌性腹膜炎易感因素的研究

郝 虎1，李胜保1，陈明锴2

1.十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)消化内科； 2.武汉大学人民医院消化内科

目的 探讨肝硬化患者发生自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)的易感因素。方法 选取2014年6月-2016年6月在武汉大学人民医院消化内科住院治疗且符合纳入标准的肝硬化SBP患者45例，选择同期住院的肝硬化非SBP患者45例，收集并分析两组患者的临床资料。结果 有SBP感染史的患者再次发生SBP的风险是无SBP感染史患者的2.574倍(OR=2.574， 95%CI： 1.534～6.386)；年龄>60岁的肝硬化腹水患者发生SBP的风险是年龄≤60岁的肝硬化腹水患者的1.019倍(OR=1.019， 95%CI： 1.022～1.178)；有消化道出血患者发生SBP的风险是无消化道出血患者的1.795倍(OR=1.795，95%CI： 1.139～5.112)。结论 肝硬化患者发生SBP的易感因素有SBP感染史、年龄>60岁及消化道出血。

肝硬化；自发性细菌性腹膜炎；易感因素

自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis， SBP)又称原发性腹膜炎，是一种腹腔内无明显感染源的急性或亚急性弥漫性细菌性腹膜炎，是各种病因所致的肝脏疾病晚期阶段的严重并发症。研究显示SBP的早期阶段平均死亡率为30%，1年后的死亡率达66%[1]。因此识别哪些因素是SBP的易感因素，在SBP发生之前做好预防措施有重要的临床意义。尽管目前有SBP易感因素的相关报道如单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、NOD样受体2(NOD2)和Toll样受体2(TLR2)基因的多态性与SBP的发生相关等；但在涉及SBP易感因素的研究中，方便普通临床医师识别的研究不多，且有些研究结果向有争议。为了便于临床医师从易于获得的临床一般信息和检验资料中快速准确识别SBP易感患者，我们设计并实施了此项研究。

本研究为病例对照研究，采用回顾性分析方法，选取符合纳入研究条件的肝硬化SBP患者45例，并选择同期住院的肝硬化非SBP患者45例，分析肝硬化患者发生SBP的易感因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月-2016年6月在武汉大学人民医院消化内科住院治疗的肝硬化患者136例，根据美国肝病学会2012年制定的肝硬化腹水指南中SBP的诊断标准最终纳入45例SBP患者，选择同期住院的肝硬化非SBP患者45例，此项研究已通过医院伦理委员会的批准。

1.2 资料收集 收集两组患者的一般信息和检验资料，一般信息包括：性别、年龄、肝硬化病因、有无SBP感染史、有无消化道出血史、有无肝性脑病史；检验资料包括：肝功能、肾功能、凝血功能、血常规、PCT及CRP。并将上述资料录入Microsoft Excel 2010数据库。检验资料的收集采用确诊为SBP之后最近一次的检验资料，并且所有患者在确诊为SBP之前2周均未使用过抗生素。

2 结果

2.1 SBP易感因素的判断 两组患者肝硬化病因构成差异无统计学意义(χ2=2.972，P>0.05，见表1)，SBP组男28例，女17例，非SBP组男22例，女23例性别构成差异无统计学意义(χ2=1.620，P=0.203)，SBP组>60岁者32例，≤60岁者13例，非SBP组>60岁者22例，≤60岁者23例，两组患者年龄构成采用t检验(t=4.78，P<0.01)和卡方检验(χ2=4.629，P=0.03，P<0.05)显示>60岁的肝硬化腹水患者更容易发生SBP，两组患者既往并发症的构成及分析示，肝性脑病史、肝肾综合征病史与肝硬化患者发生SBP无相关性，有SBP感染史和消化道出血史与肝硬化患者发生SBP有相关性(见表2)。

2.2 检验资料 两组患者的检验资料TBIL、AST、ALT、ALB、BUN、Cr、PTA、PCT、CRP及WBC差异均有统计学意义(P<0.05)，这说明SBP患者的肝功能、肾功能、凝血功能均较非SBP患者要差，且SBP患者血浆PCT、CRP和WBC检测值也明显高于非SBP患者(见表3)，符合SBP患者是细菌感染性疾病的诊断。

2.3 多因素Logistic回归分析 采用多因素Logistic回归分析显示:消化道出血、SBP感染史及60岁以上是肝硬化患者发生SBP的易感因素。其中有SBP感染史的患者再次发生SBP的风险是无SBP感染史患者的2.574倍(OR=2.574， 95%CI： 1.534～6.386)；年龄>60岁的肝硬化患者发生SBP的风险是年龄≤60岁的肝硬化患者的1.019倍(OR=1.019， 95%CI： 1.022～1.178)；有消化道出血患者发生SBP风险是没有消化道出血患者的1.795倍(OR=1.795， 95%CI： 1.139～5.112)。具体结果如表4所示。

表1 SBP组和非SBP组患者肝硬化病因构成及分析

Tab 1 Etiology and analysis of liver cirrhosis patients with SBP and without SBP

病因SBP组非SBP组病毒性肝炎2523慢性酒精中毒810血吸虫病44自身免疫性肝炎21胆汁淤积12药物01遗传与代谢性疾病10隐源性肝硬化44

表2 SBP组和非SBP组患者并发症构成及分析

Tab 2 Complications and analysis of liver cirrhosis patients with SBP and without SBP

分组SBP消化道出血肝性脑病肝肾综合征SBP组131035非SBP组3312χ2值7．6014．4050．2610．619P值0．0050．0350．6090．431

检验项目SBP组非SBP组t值P值TBIL(μmol/L)51．49±10．2435．27±13．856．317<0．01AST(U/L)59．21±16．3752．30±15．542．0530．043ALT(U/L)84．38±20．2270．54±26．812．764<0．01ALB(g/L)21．67±4．2525．53±3．844．520<0．01BUN(mmol/L)4．42±1．343．78±1．292．3080．023Cr(μmol/L)61．72±11．8155．43±16．702．0630．042PTA(%)45．70±3．1948．24±3．443．631<0．01PCT(ng/ml)0．53±0．140．31±0．176．701<0．01CRP(mg/L)15．19±4．218．96±5．635．944<0．01WBC(×109个/L)5．28±1．133．86±1．515．051<0．01PLT(×109个/L)59．13±16．3564．28±23．471．2080．230

表4 SBP高危易感因素的多因素Logistic回归分析

Tab 4 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for SBP

变量B值S．E．Wald值Sig．Exp(B)Exp(B)95%CISBP感染史1．5280．5377．6810．0132．5741．534～6．386年龄>60岁0．0740．02015．2620．0351．0191．022～1．178消化道出血0．8390．3645．9470．0181．7951．139～5．112

3 讨论

SBP是肝硬化患者病死率和复发率较高的并发症，一旦出现容易合并其他并发症如肝性脑病、肝肾综合征、消化道出血等[2-3]。因此，如何识别高风险的SBP易感患者，在SBP发生之前就做好预防措施有重要的临床意义。

目前对于SBP易感因素的研究认为：(1)遗传因素如单核细胞趋化蛋白(MCP-1)、NOD样受体2(NOD2)和Toll样受体2(TLR2)基因的多态性与SBP的发生有相关性，MCP-1可以介导细胞因子对免疫细胞的趋化作用，并可促使嗜碱性粒细胞等脱颗粒来激活更多的细胞因子，进而发挥其抗感染功能[4]。NOD2通过NF-KB与MAPK途径促进炎性因子的表达，介导免疫应答的发生，利于机体抵抗病原体[5]。TLR2能够通过促进炎性因子的合成和释放发挥抗感染生物学功能[6]。可见这三者在机体抵御病原微生物感染的过程中所起的作用十分重要，如果它们的基因发生突变，将丧失这部分的生物学功能，导致机体对腹腔感染的抵御能力降低，促进SBP的发生；(2)医源性因素：任何侵入性的医疗手段都有可能造成SBP的发生。有学者认为质子泵抑制剂(PPIs)可能造成小肠细菌过度生长，导致SBP的发生。然而Terg 等[7]的一项多中心前瞻性研究显示135例使用PPIs超过2周的肝硬化患者与对照组的患者相比PPIs并没有增加其SBP的发生风险。β受体阻滞剂有可能会降低SBP的发生风险，最新的一项荟萃分析[8]显示在纳入了3个随机对照研究和回顾性研究之后发现使用心得安可以显著降低SBP发生风险(P<0.01)。

对于肝硬化患者的临床资料如患者的性别、年龄、有无并发症等一般信息及常见的检验资料(特别是除外腹水检查的检验资料)是否可以用来早期发现SBP易感患者的研究不多，且现存的研究结论也不一致。Guarner等[9]研究109例肝硬化腹水患者发现外周血PLT(<98×109个/L)及腹水ALB<1.0 g/dl是SBP的危险因素；然而李文渊等[10]的研究则持相反观点，认为SBP患者和非SBP患者PLT计数差异无统计学意义，PLT不能用来识别SBP易感患者。

为了进一步研究SBP易感因素，本研究采用病例对照研究回顾性分析的方法，收集SBP和非SBP两组患者的临床资料，结果显示年龄>60岁、有SBP感染史及有消化道出血史是肝硬化患者SBP的易感因素。

Solana等[11]的研究显示年龄因素会影响免疫细胞的表型和功能，随着年龄的增长，免疫细胞抗原呈递增能力和对于病原体的吞噬能力逐渐降低。肝硬化腹水患者脾功能亢进，使得白细胞数量减少，年龄越大肝硬化时间越久的患者肝脏储备功能越差，越容易并发感染。周晓琳等[12]的一项研究显示年龄是肝硬化SBP预后的影响因素证明了这一点。本研究结论印证了Solana和周晓琳等的观点。

本研究显示有消化道出血患者更易感染SBP，其可能的原因为：(1)肝硬化患者发生消化道出血使得机体有效血容量减少，加之一些止血药物有收缩内脏血管减少内脏血流量的作用，造成肠道黏膜缺血，黏膜屏障功能减弱，促进肠道细菌易位的发生；(2)肠道中的积血容易促进肠道细菌的生长繁殖，且积血在肠道细菌的分解作用下会产生有毒有害物质，进一步损伤黏膜细胞和肝功能，引发SBP。Zuo-Hua等[13]的研究显示肝硬化食管静脉曲张出血患者发生细菌感染(包括SBP)的风险明显高于没有消化道出血患者，并且有食管静脉曲张出血的患者其6周和1年的死亡率是无静脉曲张出血患者的2.7倍和1.9倍。Bernard等[14]研究发现消化道出血的住院患者SBP的发生风险将增加36%。

SBP初次治愈后容易复发，累计约43%的患者在半年内复发，70%的患者会在1年内复发[15]。有报道[16]发现在68例社区获得性SBP患者中有12例患者复发次数在2次以上。对于容易复发的SBP患者，应予以长期预防性抗生素治疗，优先选择氟哌酸或复方新诺明口服治疗以预防其复发[17]。

综上所述，对于临床医师在诊治肝硬化腹水的过程中如果发现其有SBP感染史、消化道出血史及年龄>60岁应当密切注意有无SBP。

[1]Nobre SR, Cabral JE, Gomes JJ, et al. In-hospital mortality in spontaneous bacterial peritonitis: a new predictive model [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2008, 20(12): 1176-1181.

[2]Tandon P, Garcia-Tsao G. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis [J]. Semin Liver Dis, 2008, 28(1): 26-42.

[3]Thalheimer U, Triantos CK, Samonakis DN, et al. Infection, coagulation, and variceal bleeding in cirrhosis [J]. Gut, 2005, 54(4): 556-563.

[4]毛志敏, 周如丹, 赵学凌, 等. MCP-1在炎性反应中的研究进展[J]. 医学综述, 2013, 19(6): 964-966. Mao ZM, Zhou RD, Zhao XL, et al. Research developments of monocyte chemoattractant protein-1 in inflammatory reaction [J]. Medical Recapitulate, 2013, 19(6): 964-966.

[5]陈明发, 吴珺, 杨东亮, 等. NOD1和NOD2介导的信号通路及其抗病毒免疫应答研究进展[J]. 国际免疫学杂志, 2013, 36(3): 167-169. Chen MF, Wu J, Yang DL, et al. Research progress on the signal pathway and antiviral immune response mediated by NOD1 and NOD2 [J]. Int J Immunol, 2013, 36(3): 167-169.

[6]赫天一, 王泽, 陆宇燕, 等. Toll样受体2的研究进展[J]. 沈阳师范大学学报(自然科学版), 2013, 31(1): 124-128. He TY, Wang Z, Lu YY, et al. Research progress on the Toll like receptors2 [J]. Journal of Shenyang Normal University (Natural Science), 2013, 31(1): 124-128.

[7]Terg R, Casciato P, Garbe C, et al. Proton pump inhibitor therapy does not increase the incidence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: a multicenter prospective study [J]. J Hepatol, 2015, 62(5): 1056-1060.

[8]Senzolo M, Cholongitas E, Burra P, et al. beta-Blockers protect against spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: a meta-analysis [J]. Liver Int, 2009, 29(8): 1189-1193.

[9]Guarner C, Solà R, Soriano G, et al. Risk of a first community-acquired spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotics with low ascitic fluid protein levels [J]. Gastroenterology, 1999, 117(2): 414-419.

[10]李文渊, 叶超, 高鹏飞, 等. HBV相关慢性肝衰竭发生自发性腹膜炎的危险因素[J]. 世界华人消化杂志, 2015, 23(1): 134-138. Li WY, Ye C, Gao PF, et al. Risk factors for spontaneous bacterial peritonitis in patients with HBV-related chronic liver failure [J]. World Chinese Journal of Digestology, 2015, 23(1): 134-138.

[11]Solana R, Tarazona R, Gayoso I, et al. Innate immunosenescence: effect of aging on cells and receptors of the innate immune system in humans [J]. Semin Immunol, 2012, 24(5): 331-341.

[12]周晓琳, 陈一东, 覃慧敏, 等. 影响肝硬化腹水并发腹膜炎患者预后的危险因素分析[J]. 现代中西医结合杂志, 2008, 17(11): 1634-1635. Zhou XL, Chen YD, Qin HM, et al. Risk factor analysis of influencing prognosis of hepatic cirrhosis ascites patients complicated with peritonitis [J]. Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, 2008, 17(11): 1634-1635.

[13]Zuo-Hua G, Chen-Chi T, Kuo-Chih T, et al. The effect of bacterial infections in cirrhotic patients with esophageal variceal bleeding [J]. Ann Hepatol, 2014, 13(3): 364-369.

[14]Bernard B, Cadranel JF, Valla D, et al. Prognostic significance of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients: a prospective study [J]. Gastroenterology, 1995, 108(6): 1828-1834.

[15]Saab S, Hernandez JC, Chi AC, et al. Oral antibiotic prophylaxis reduces spontaneous bacterial peritonitis occurrence and improves short-term survival in cirrhosis: a meta-analysis [J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104(4): 993-1001.

[16]Ho H, Zuckerman MJ, Ho TK, et al. Prevalence of associated infections in community-acquired spontaneous bacterial peritonitis [J]. Am J Gastroenterol, 1996, 91(4): 735-742.

[17]谷秋红, 李智伟. 2012年美国肝病学会成人肝硬化腹水处理指南更新版(解读)[J]. 临床内科杂志, 2014, 31(6): 431-432. Gu QH, Li ZW. The Up-date AASLD Practice Guideline Management of Adult Patients with Ascites due to Cirrhosis 2012: Understanding and Discussion of the Updating Highlights [J]. J Clin Intern Med, 2014, 31(6): 431-432.

(责任编辑：李 健)

Study of predisposing factors of spontaneous bacterial peritonitis

HAO Hu1, LI Shengbao1, CHEN Mingkai2

1.Department of Gastroenterology, Shiyan Taihe Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine, Shiyan 442000; 2.Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, China

Objective To investigate the predisposing factors of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis.Methods The clinical data of forty-five liver cirrhosis patients with SBP and forty-five liver cirrhosis patients without SBP in Renmin Hospital of Wuhan University from Jun. 2014 to Jun. 2016 were collected.Results Patients with liver cirrhosis who had the history of SBP were more possible suffered from SBP (OR=2.574, 95%CI: 1.534～ 6.386); patients with liver cirrhosis who were older than 60 years old were more possible suffered from SBP (OR=1.019, 95%CI: 1.022～1.178). Patients with liver cirrhosis who had the history of gastrointestinal hemorrhage were more possible suffered from SBP (OR=1.795, 95%CI: 1.139～5.112).Conclusion The predisposing factors of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis are the history of SBP, older than 60 years old and the history of gastrointestinal hemorrhage.

Liver cirrhosis; Spontaneous bacterial peritonitis; Predisposing factors

国家自然科学基金资助项目(81170350)

郝虎，硕士，研究方向：肝硬化门脉高压发病机制。E-mail： 7100706hh@163.com

陈明锴，博士，主任医师，硕士生导师，研究方向：消化系统疾病内镜诊断和治疗。E-mail： kaimingchen@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.04.023

R575

A

1006-5709(2017)04-0454-04

2016-08-10