溃疡性结肠炎药物治疗的研究进展

李明明,王启之

蚌埠医学院第一附属医院消化内科,安徽 蚌埠 233004

溃疡性结肠炎药物治疗的研究进展

李明明,王启之

蚌埠医学院第一附属医院消化内科,安徽 蚌埠 233004

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)作为一种自身免疫性疾病，其发生及发展机制尚未明确,但相关研究表明免疫因素在UC发生、发展及愈后的过程中起重要作用。关于UC的治疗，临床常用的方法是药物治疗，其中免疫抑制剂及生物制剂在中、重度UC的治疗中起重要作用。本文主要对近年来国内外有关新型免疫抑制剂及生物制剂在UC治疗方面的疗效作一概述。

溃疡性结肠炎；免疫抑制剂；生物制剂；治疗

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种病因及发病机制尚不明确的慢性非特异性炎症性疾病，随着近年对于UC的发病机制及药物治疗的基础研究及临床试验研究的不断进行，UC的治疗方法也在不断发展。目前UC的主要治疗方法为药物治疗，传统药物治疗主要包括针对于轻度UC的氨基酸水杨酸类及微生态制剂等药物治疗，对于中、重度UC患者常联合应用糖皮质激素控制症状，后以氨基酸水杨酸类维持缓解治疗，有文献[1]报道首次进行激素治疗UC的有效率为97%，70%的UC患者可获得完全缓解，27%的UC患者部分缓解，2.5%的UC患者激素治疗无效，激素治疗对控制中、重度活动期UC 疗效较好。但长期应用糖皮质激素不良反应较多，且有部分患者糖皮质激素应用后起效较快，疗效较佳，但一旦停药或减量后，很快出现症状反复甚至加重，这部分患者被称为激素依赖性UC，临床治疗上多给予免疫抑制剂，但不良反应较多，近年来随着新型药物的不断推出，新型免疫抑制剂如他克莫司(TAC)、霉酚制剂及生物制剂如英夫利昔、阿达木单抗、维多珠单抗为UC患者带来了福音。本文主要通过免疫抑制剂及生物制剂这两方面，对近几年UC药物治疗方面取得的进展作一概述。

1 免疫抑制剂

1.1 作用原理 UC是一种自身免疫性疾病，是由宿主对体内外刺激产生的异常免疫反应介导的肠道慢性复发性炎症，导致肠黏膜屏障受损,相关研究[2]表明，UC发病的免疫因素主要包括自身抗体、黏附分子、细胞因子、Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs) 、细胞凋亡等, 免疫抑制剂能抑制淋巴细胞增殖和活化，减少细胞因子分泌，从而减少免疫反应，减轻肠道炎症反应从而达到对UC症状缓解。

1.2 常用的免疫抑制剂 临床常用的免疫抑制剂包括6-巯基嘌呤(6-IMP)、硫唑嘌呤(AZA)、环孢素A(CsA)及甲氨蝶呤(MTX)。(1)AZA是第一个用于治疗炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的免疫抑制剂，常用于激素依赖型UC患者的缓解治疗， AZA的有效治疗量为2～2.5 mg·kg-1·d-1，用药3个月后才能达到稳态血药浓度，起效较慢，国外有研究[3]指出其1年有效率可达54%，其中位起效时间为5个月。已有研究[4]表明硫唑嘌呤的不良反应主要包括骨髓抑制、肝损伤、胰腺炎、发热、皮疹、感染、淋巴瘤、头痛等，长期应用有增加某些肿瘤的风险，不良反应多发生于口服前6个月。(2)CsA主要通过钙调磷酸酶依赖性途径选择性的抑制T淋巴细胞介导的IL-2 的产生。同时，还可以下调其他炎性细胞因子的合成，静脉应用对中、重度UC可起到快速缓解病情的效果，其不良反应主要包括：高血压、肌肉震颤、多毛症、肾脏或肝脏毒性、肌肉酸痛、肌肉痉挛及四肢麻木等，部分患者使用后可使血清胆固醇和三酰甘油水平升高[5]。由于其不良反应较多，环孢素主要起到过渡的作用，不宜用于维持缓解治疗，应同时使用硫嘌呤类药物以维持疾病缓解，据国外研究[6]报道，在随访观察的患者中，当环孢素使疾病缓解后，并以硫唑嘌呤常规剂量维持治疗，患者1年后的临床缓解为30%～50%。(3)MTX是一种叶酸类似物,主要通过抑制二氢叶酸还原酶抑制核酸的合成，从而抑制免疫细胞增殖活化，减轻炎症反应。在过去25年，相关研究[7]证明 MTX在克罗恩病(Crohn’s disease,CD)治疗上的疗效,但对于UC的治疗仍存在争议，然而最新研究[8]认为MTX在UC的治疗中也有疗效。

1.3 新型免疫抑制 (1)TAC：TAC是一种新型的钙调磷酸酶抑制剂，它能够抑制T淋巴细胞IL-2和IFN-γ的表达，同时抑制巨噬细胞活化，促进其凋亡，减轻肠道炎性反应[9]。临床多与糖皮质激素及其他免疫抑制剂联合应用，或英夫利昔诱导缓解后使用，TAC的常用剂量为0.05 mg·kg-1·d-1，分2次使用，有研究[10]表明其对重度UC患者的短期诱导缓解作用与英夫利昔效果相似，但长期诱导缓解效果不如英夫利昔。国外有报道[11]将TAC用于UC并发结肠扩张的治疗，可以有效地避免其发展至中毒性巨结肠，从而避免手术治疗带来的创伤，但仅为个案报道，其疗效有待进一步验证。其常见不良反应主要有头痛、恶心、肌痉挛与感觉异常等。(2)霉酚制剂：霉菌酚(MMF)是一种非竞争性、可逆的磷酸肌醇脱氢酶抑制剂，能抑制淋巴细胞的嘌呤合成，从而抑制B细胞抗体形成及细胞毒性的T细胞增殖[12]。根据国外一项回顾性研究[13]，对于部分对AZA无反应或不能耐受的UC患者，MMF同样能起到很好的维持缓解效果，其安全性明显优于AZA。 MMF的常用剂量为1 g/d，一般分2次应用，其不良反应较少，主要有腹泻、恶心、头痛等。对于MMF、TAC、CsA这三种免疫抑制剂的疗效，国内有学者[14]对300例重度UC患者分3组分别给予MMF(0.5 g，2次/d)、CsA(100 mg，2 次/d)、TAC(2 mg，2 次/d)治疗，结果显示其短期临床完全缓解率分别为60%、52%、45%，MMF 等新型免疫抑制剂对UC的治疗取得满意的疗效，该研究不仅观察到它对急性活动UC有效，还发现对纤维化阶段的UC也有转归作用，使部分难治疗性UC患者避免了手术治疗之苦。最新研究[15]表明免疫抑制剂能减少免疫细胞的增殖、活化，减少细胞因子的产生，从而提高抗TNF-α制剂的疗效，这为免疫抑制剂联合生物制剂治疗提供了证据，但其联合应用的疗效及不良反应有待进一步评估。

2 生物制剂

2.1 抗炎细胞因子抗体制剂 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种能够诱导细胞分化及繁殖的促炎症细胞因子，在炎性反应及组织破坏中起重要作用，与UC发生及发展关系密切。抗TNF-α制剂可起到抑制TNF-α表达的作用，能够显著改善UC的症状。目前常用于治疗UC的抗TNF-α制剂主要有英夫利昔(Infliximab,IFX)，新型抗TNF-α制剂全人源化TNF-α单克隆抗体阿达木单抗(Adalimumab)和戈利木单抗(Golimumab)对UC的治疗也取得了较好的效果，并均被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床[16-17]。

IFX是为人-鼠嵌合体IgG1 单克隆抗体，含75%的人序列和25%的鼠序列，是最早被FDA批准的、用于治疗IBD的生物制剂，对免疫抑制剂及激素不能耐受或无效的中、重度UC患者均有效，目前常作为UC的二线治疗药物,IFX是IBD近10年来治疗方面里程碑式的发明。美国胃肠病协会推荐IFX的治疗起始剂量为5 mg·kg-1·d-1静脉应用，分别在疗程第0、2、6周静脉给药，以后同样剂量维持治疗，8周为1个疗程， Adedokun等[18]对728例中、重度UC患者IFX治疗研究表明IFX单抗的疗效与血药浓度有关，在诱导缓解阶段，将患者的血药浓度控制在41 μg/ml左右，在维持治疗阶段将血药浓度保持3.7 μg/ml，能给患者带来最佳疗效。韩国一项纳入134例中、重度UC患者，对IFX的疗效研究表明：药物治疗第8周时UC患者的临床有效率和缓解率分别为87%和45%，结果分析显示第8周时临床缓解预测因素包括：血红蛋白>11.5 g/dl、CRP>3 mg/dl及第2周治疗有效[19]。此研究对IFX应用于亚洲人治疗具有指导意义。 我国李懿璇等[20]对其所在医院19例因激素抵抗或依赖而接受IFX治疗的中、重度UC患者疗效进行研究，按美国胃肠病协会推荐疗程治疗, 结果显示治疗的有效率是89.47%，缓解率是52.63%， 与韩国学者研究结果有效率基本一致，缓解率仍有较大出入，考虑可能与样本量偏小有关[21]。

阿达木单抗是一种纯人源化抗TNF-α的IgG单抗，能与可溶性及细胞膜表面的TNF结合，现主要用于治疗类风湿性关节炎、IBD的治疗。国外有对照研究[22]表明，阿达木单抗对于常规药物治疗无效的患者有较高的价值，可明显降低中、重度UC患者的住院率及死亡率，Colombel等[23]对1 000多例长期维持阿木单抗治疗的中、重度UC患者的4年随访临床试验数据进行汇总分析，采用NRI方法评估疗效，患者第1年的临床缓解率为60%，在第4年治疗效果基本相同，并且随着时间的推移，不良反应降低或保持稳定。我国对于临床应用阿达木单抗治疗UC相关报道较少，其临床应用及安全性分析有待进一步研究。

2.2 抗白细胞黏附分子制剂 维多珠单抗(Vedolizumab)是一种全人源化IgG单克隆抗体，能够特异性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素与肠道黏膜细胞黏附分子MAdCAM-1的结合。α4β7整合素表达于一种淋巴细胞亚组，这些细胞已被证明在CD和UC疾病中介导炎症过程中发挥了重要作用[24]。2014年5月份美国食品和药物管理局批准维多珠单抗用于对TNF拮抗剂或免疫抑制剂疗效不佳及不能耐受的中、重度UC患者的治疗。由Bickston等[25]对维多珠单抗疗效进行回顾性研究，数据分析表明经过4～6周的治疗，23%的患者达到临床缓解，明显高于安慰剂组(8%)，6周后试验组临床缓解率为52%，经过52周的治疗后，复发率也明显低于对照组，表明维多珠单抗对UC缓解及维持治疗有效。另一项由Feagan等[26]随机双盲安慰剂对照试验也取得了相似的结论，研究还提示相比于抗TNF-α制剂，维多珠单抗起效较慢，直到治疗6周后才能表现出明显效果。不良反应有上呼吸道感染、鼻咽炎、腹痛、恶心、发热、关节痛等，严重不良事件报道包括严重感染、恶性肿瘤等[27]。

2.3 抗T细胞制剂 维西珠单抗(Visilizumab)是一种无 FcR片段的人源性抗CD3单克隆抗体，它主要针对CD3发挥作用，可选择性地诱导活化的T淋巴细胞凋亡。国外关于生物制剂疗效的对照研究[28]提示维西珠单抗对重度UC患者诱导期有较好的临床反应率及黏膜愈合率，在维持阶段同样可取得较好的疗效，其不良反应主要包括疲乏、发热、呕吐、恶心、寒颤脱水及一过性的T细胞减少等，对其相关安全性的研究报道较少。

随着近些年UC发病机制研究的不断发展，新型生物制剂不断推出，并部分应用于临床，但由于其安全性在医学界仍有争议，加之其费用较高，患者难以坚持长期治疗，现在我国临床应用仍有局限性，但随着大量国外及我国相关研究的不断进行，生物制剂在一些中、重度UC患者的疗效还是能得到肯定的，但其安全性有待进一步研究，随着相关研究的不断进行，生物制剂很有可能为UC患者的治疗带来巨大的益处。

UC作为一种自身免疫性疾病，其发生及发展的机制尚不明确，导致UC患者的治疗呈反复性，难以根治，随着新型免疫抑制剂及生物制剂的不断推出，对于中、重度UC患者的症状缓解有了极大的提高，但仍有反复,对于生物制剂的临床应用，我国相关研究报道较少，对于合理应用免疫抑制剂、生物制剂及药物的安全性仍需进一步研究。

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(责任编辑：陈香宇)

Progress of drug treatment in ulcerative colitis

LI Mingming, WANG Qizhi

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Bengbu 233004, China

Ulcerative colitis (UC) as an autoimmune disease, the mechanism of the occurrence and development is not fully understood, but studies show immune factors play important roles in the occurrence, development and healing of UC. Drug treatment is the conventional method for UC. Especially, immunosuppressive drugs and biologics play important roles in moderate-severe UC treatment. This paper focused on the effect of new immunosuppressive drugs and biologics in the treatment of UC domestically and aboard in recent years.

Ulcerative colitis; Immunosuppressive drugs; Biologics; Treatment

李明明，在读硕士，研究方向：消化道疾病的诊治。E-mail:1550794058@qq.com

王启之，硕士生导师，主任医师，教授，研究方向:消化道肿瘤。E-mail:wangqz2004@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.04.024

综述

R574.62

A

1006-5709(2017)04-0458-04

2016-07-10