乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎的诊治现状及进展

唐 亚，高红梅，王俭勤

(兰州大学第二医院 肾病科，甘肃 兰州 730000)

·综述·

乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎的诊治现状及进展

唐 亚，高红梅，王俭勤

(兰州大学第二医院 肾病科，甘肃 兰州 730000)

乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎(hepatitis B virus-associated glomerulonephritis， HBV-GN)，发病机制涉及细胞免疫、体液免疫、自身免疫、病毒直接损伤、个体遗传等诸多环节，其中免疫复合物的沉积致病被大家普遍认可。基于HBV-GN不同发病机制，HBV-GN的诊断标准尚存在质疑，治疗尚无普遍共识。为了更好的诊疗HBV-GN，本文系统论述了目前HBV-GN的诊疗理论及进展。

乙型肝炎病毒；肾炎；诊断

全球乙型肝炎病毒(hepatitis B virus， HBV)感染者约3.5亿[1]。我国HBV人群携带率达15%，而乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎(hepatitis B virus-associated glomerulonephritis， HBV-GN)的发生率占乙型肝炎患者的23%～65%，成为我国主要的继发性肾小球疾病之一[2]。

HBV-GN的发病机制相对复杂：①免疫损伤。HBV的清除涉及到细胞免疫及体液免疫。CD8T细胞可以通过细胞毒性和非细胞毒性溶解机制清除HBV感染的肝细胞，降低病毒水平。B细胞产生抗体中和游离的病毒颗粒防止病毒的进一步感染。其次，HBV诱导细胞凋亡，可能导致了自身抗体的产生，从而激活自身免疫，导致机体损伤。与HBV感染相关的自身抗体有抗核抗体、平滑肌抗体、壁细胞抗体，抗线粒体抗体和肾微粒体抗体等[3]。② 病毒直接损害肾小管上皮细胞。研究发现，肾小管上皮细胞中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎核心抗原(HBcAg)可以上调补体介导的炎症基因通路，导致C3蛋白类沉积于肾脏致病[4]。研究发现HBV-DNA主要存在于肾小管上皮细胞核及胞浆中，且肾小管上皮细胞的凋亡率与HBV-DNA水平呈正相关。这表明HBV可直接感染肾脏细胞导致其凋亡，进而管状上皮缺失、肾间质纤维化[5]。③遗传因素。Park等[6]的研究发现，HLA-DR2不同等位基因与HBV-GN病理分型相关。DRB1 *1501与膜性肾病，DRB1 *1502与膜增生性肾小球肾炎， HLA DQB1 * 0601与DRB1 * 1502强关联，也与膜增生性肾小球肾炎相关。④性别差异。 HBV-GN患病率的性别差异可能与体内性激素水平有关。性激素是脂溶性小分子，很容易扩散穿过细胞膜与靶细胞的相应受体结合，影响转录因子活性，控制下游基因的表达。雄激素与雄激素受体(AR)结合，作用于病毒增强子I，刺激HBV转录，从而出现高病毒载量。雌激素与雌激素受体(ER)结合后抑制病毒增强子I[7]。目前HBV-GN的发病机制尚未完全明了，为了更好的诊断及治疗有待进一步研究。

自1971年报道了第1例HBV-GN以来，该病倍受关注[8]。HBV-GN男性多见，起病隐匿，临床表现复杂，可表现为肾病综合征、肾炎综合征甚至肾功能衰竭[9]。因此，亟需安全有效诊疗方案，早期诊断、治疗，改善预后，提高患者的生存质量。

1 HBV-GN的诊断现状

目前国内采用的HBV-GN诊断标准：①血清HBV标志物阳性；②患肾小球肾炎，临床上可排除狼疮性肾炎等继发性肾脏疾病；③肾脏组织切片中能找到HBV或HBV抗原沉积；④排除其他病毒感染。其中第3条诊断最重要[10]。但在临床实践中，HBV抗原假阴性、肾脏组织病理活检术的风险、HBV-GN检出率低等因素，都反映了该诊断标准存在一定的缺陷，需要进一步完善。临床研究表明，HBV-DNA复制水平与蛋白尿、肾损伤的发生明显相关[11]。因此，HBV-GN的诊断标准应纳入血清HBV-DNA这一检测指标，甚至肾脏组织切片也应实施HBV-DNA检测，这样也避免了病毒直接感染[5]导致的HBV-GN漏诊。不过也有研究发现，除非排除HBV感染通过血液循环滞留于肾脏或病毒颗粒污染的可能，否则即使在肾组织中检测出HBV-DNA，也不能说明病毒在肾脏组织中复制[12]。蛋白尿是肾脏损伤的重要标志物。尿微量白蛋白应用于临床既可以反映HBV-GN早期肾脏损害又可以判定抗病毒药物的疗效[13]，而且临床检验微量蛋白尿评估HBV-GN肾脏损害是有效的，简便的。随着诊断技术的发展，临床医师越来越期待HBV-GN无创诊断技术。肾活检术作为有创的临床检查手段，存在出血甚至危及生命的风险，尤为基层医院开展较为困难[14]。因此，当高度怀疑该病，患者不适合行肾活检术或拒绝行肾活检术时，最好可以找到一种替补方式用于HBV-GN的诊断。目前通过尿液检测明确HBV感染肾脏损害的研究逐年增多，包括尿检HBV抗原、HBV-DNA、HBV-GN特异性蛋白质等。张书杰[15]对46例HBV-GN患者分别多次检测尿HBsAg，血清及肾小球内HBsAg，分析发现这3个HBsAg阳性率基本一致，表明尿检HBV抗原有助于成为HBV-GN辅助诊断指标之一。Wang 等[16]发现尿检HBV-DNA有助于诊断HBV-GN，特异度达98%，且联合血清HBeAg检测时可信度有所增高，表明尿检HBV-DNA也可纳入HBV-GN诊断标准。王媛[17]发现HBV-GN患者尿液中可检测到9种特异性蛋白质，其中α1-抗胰凝乳蛋白酶、前列腺素D2合酶、血浆铜蓝蛋白、维生素D结合蛋白有助于HBV-GN诊断。不过这些研究都有待进一步验证。

2 HBV-GN的治疗现状

目前尚无HBV-GN的相关治疗指南。结合临床并根据目前各文献报道认为，在HBV-GN治疗时需要在关注患者血清HBV标志物[18]的同时，充分考虑到患者的年龄、性别、肾脏功能、肾脏病理类型及分期。除注意休息、营养及对症治疗外，可选用核苷类抗病毒药物、干扰素、免疫抑制剂等。它的治疗比较棘手，旨在长期治疗，降低病毒载量，减少尿蛋白，延缓肾脏损害的进展，预防并发症的发生[19]。

2.1抗病毒治疗 大量研究表明，成人HBV-GN采用抗病毒治疗可以降低尿蛋白、减少病毒抗原量、控制病毒复制水平，在一定程度上延缓了肾脏病变的进展[19]。

2.1.1核苷类抗病毒药物(NAs)治疗 目前NAs分为两类，低耐药基因屏障NAs，如拉米夫定(LAM)，阿德福韦酯(ADV)，替米夫定(LdT)等；另一类高耐药基因屏障NAs，如恩替卡韦(ETV)，替诺福韦酯(TDF)，替诺福韦艾拉酚胺(TAF)等。NAs可以应用于任何HBV感染者，也是失代偿性肝病、肝脏移植、肝外并发症、急性乙型病毒性肝炎或重度乙型病毒性肝炎加重患者的唯一选择，也是预防免疫抑制患者HBV激活的唯一选择[20]。

2015年中华医学会肝病学及感染病学分会更新了关于慢性乙型肝炎防治指南，指出肾功能损害或存在肾功能损害高风险的慢性乙型病毒性肝炎患者应采用LdT或ETV治疗，尽量避免使用ADV或TDF[21]。2017年欧洲肝脏研究学会(EASL)指南明确指出肾功能受损的风险：肝硬化失代偿，内生肌酐清除率(eGFR)<60 ml/min，控制不良的高血压、蛋白尿、糖尿病，活动性肾炎，肾毒性药物的使用或器官移植，并指出eGFR<50 ml/min患者应适当调整ETV和TDF的剂量，而TAF对肾功能影响较小。所有HBsAg阳性的透析患者都需要接受ETV或TAF治疗。所有HBsAg阳性的肾移植患者也应接受ETV或 TAF 的预防性治疗[20]。

LAM是一种胞嘧啶核苷酸类似物，通过抑制 RNA 逆转录酶实现抗HBV。有研究表明单用LAM治疗HBV-GN 6～12月完全缓解率达40%～60%，疗效较高[9]，甚至有研究表明它在尿蛋白缓解率方面优于干扰素[8]。Sun等[22]研究发现LAM联合血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗轻中度蛋白尿HBV-GN患者时不仅改善肝脏功能也能降低24小时尿蛋白水平。不过LAM的HBeAg转阴率较低[9]，且亚洲人群在HBeAg转化后疾病还有可能进展[8]。再者长期应用LAM耐药率高达67%，所以现阶段LAM的应用较少，尤为重症病例[14]。

LdT作为一种人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类药物，磷酸化成腺苷与HBV竞争抑制HBV-DNA多聚酶活性。韩晓颖等[23]对120例乙型病毒性肝炎患者观察发现，虽然短时期内丙氨酸转氨酶(ALT)复常率不及LAM，但长期可达100%，而且它不仅可以控制HBV的复制，还可以修复、改善乙型肝炎并发的肾脏损害。不过LdT的耐药基因屏障低，HBV-DNA高复制患者治疗6个月后可能出现耐药[24]。此外，LdT与聚乙二醇干扰素联合时还会增加神经病变的风险，因此禁忌二者联合抗病毒[20]。

ETV是我国抗病毒效能最强的核苷类似物，耐药率低，5年耐药率仅1.2%[14]。ETV治疗HBV-GN能够有效改善患者的肝、肾功能，安全性好[25]。有研究发现ETV联合小剂量吗替麦考酚酯(MPA)治疗HBV-GN对HBV-DNA及肝功能无明显影响，疗效肯定且安全[26]。Wang等[8]在对比23例他克莫司(又名FK 506)联合ETV与19例单用ETV治疗HBV-GN的疗效时，发现ETV单一治疗HBV-GN 24周的尿蛋白缓解率42%，完全缓解率16%，而二者联合治疗24周后尿蛋白缓解率达87%，完全缓解率52%。

ADV是一种单磷酸腺苷核苷酸类似物，能够抑制HBV-DNA多聚酶活性，从而抑制病毒复制。Li等[9]在关于38例HBV-GN应用ADV联合激素治疗时发现该联合方案不仅可以抑制病毒复制还可以抑制肾脏免疫损伤，其中达到完全缓解11例，部分缓解17例，有效缓解率为73.7%，疗效好于干扰素或LAM的单一疗法，且不良反应少。也有研究发现ADV联合LAM治疗HBV-GN能够有效抑制病毒复制，且治疗18个月以上未见肝功能、肾功能恶化及耐药HBV突变[11]。但是ADV对肾脏的损伤具有剂量与时间依赖性。一般认为ADV的相对安全剂量10 mg/d，但也有文献报道，此剂量同样会造成肾小管、肾小球损伤。为避免肾功能损伤，应个体化选药，关注患者的年龄、基础病变或潜在危险因素、肾功能基线等，必要时调整药物使用剂量或使用间隔[27]。

2.1.2干扰素抗病毒治疗 聚乙二醇干扰素α(PegIFNα)是轻中度HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎患者的初治选择。PegIFNα治疗的标准时间为48周。对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者来讲，延长 PegIFNα的治疗时间是有益的。PegIFNα 治疗的主要缺点是不良反应较多，可以出现流感样症状，骨髓抑制，感染率增高，抑郁等，禁用于肝硬化失代偿患者。同时PegIFNα的疗效具有高度变异性，可能与患者疾病活动、HBV 基因型、病程阶段、病毒复制水平、HBsAg和 HBeAg 状态相关[20]。血清学HBeAg阳性患者，HBV/A、HBV/B对干扰素α应答率高于HBV/C、HBV/D[24]。只有当干扰素α皮下注射量不少于500万U或给予超过3次/周时才会出现尿蛋白转阴、HBeAg转换[28]。研究还发现，干扰素治疗患儿HBV-GN的有效性不如成人[29]。从理论上讲， NAs联合 PegIFNα 抗病毒更具优势，因为可以兼顾抗病毒及调节免疫的作用。但ELSA指南并不推荐该联合。此外，对于初治的 HBeAg 阳性患者，不建议PegIFNα 抗病毒治疗前采用NAs预治疗。长期应用NAs的患者也不推荐联合 PegIFNα 或更换 PegIFNα治疗[20]。

2.2免疫抑制剂的使用 HBV-GN肾脏组织中检测到免疫复合物的存在，为免疫抑制剂的应用提供了临床依据[8]。免疫抑制剂使用大于1年是HBV再激活的独立危险因素，HBV再激活可导致严重并发症甚至死亡[30]。

2.2.1激素 周志强[31]研究提示单用抗病毒疗效要高于抗病毒联合激素的有效率。而Panomsak等[32]研究表明单用糖皮质激素治疗HBV-GN的完全缓解率达50%，抗病毒治疗的完全缓解率为28.6%。但目前激素的使用均是小范围研究，其疗效仍存在质疑。

2.2.2新型免疫抑制剂 FK 506可以靶向HBV受体，抑制HBV复制。单用或联合小剂量激素治疗HBV-MN、HBV-MCN的疗效是确定的。Wang等[8]分析表明FK 506与ETV联合抗HBV能迅速降低尿蛋白水平，并未发现有病毒的激活，可能二者具有协同抗病毒的作用。

吗替麦考酚酯(MMF)它的免疫抑制强度稍弱，且具有特异性地抑制淋巴细胞嘌呤代谢途径，对鸟嘌呤核苷酸合成的补救途径无影响的特点，因此淋巴细胞增殖被高度抑制，HBV复燃、肝损伤及骨髓抑制等不良反应较少见。因此，有学者认为MMF联合抗病毒治疗HBV-GN患者尤为合适[26]。

3 HBV-GN的治疗进展

3.1HBV受体的发现 钠离子/牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)具有胆汁酸转运功能，是调控胆汁的肝肠循环的关键，被鉴定为HBV感染肝脏特异性受体，为HBV感染的有效管理提供了一种全新的方式[33]。

3.2HBVX基因及其蛋白在HBV-GN发病机制中的作用 HBX基因通过JAK2/STAT3途径上调Bax/Bcl-2，诱导肾小管上皮细胞凋亡。HBX蛋白还可以抑制足细胞增殖与裂解，导致肾脏持续损伤，及促进肾小管的上皮间质转化[34]。

3.3基因治疗 HBV基因S区属于重要编码区，转录、表达HBsAg的主要构成部分。邓益斌等[35]通过体外细胞转染的方式，使锁核酸序列结合到HBV前 S1 基因同聚嘌呤区，从而阻断HBV的复制，发现强效的抗病毒作用，且不影响细胞代谢。反基因治疗提示抗HBV可从干预HBV前S1区基因表达开始。

3.4靶向宿主基因或蛋白的治疗 多数抗病毒药物着力于病毒，由于病毒基因组小，耐药病毒株的出现使得至今未发现有效的抗HBV手段。HBV属于DNA病毒，感染机体后需要借助宿主细胞蛋白完成复制。因此，可以将宿主细胞成分作为治疗靶点。研究发现，HBV感染后宿主细胞较对照细胞差异性表达ABHD2、EREG、ACVR2B、CDC34、KHDRBS3、RORA mRNA等，有望成为抗HBV的作用靶点。唾液酸糖蛋白受体(ASGPR) 主要存在于肝实质细胞，是一种细胞膜表面的内吞受体，可与HBV病毒颗粒特异性结合，介导HBV的入胞。反义寡脱氧核苷酸(ASODN)是ASGPR基因的反义寡核苷酸链，能够选择性抑制ASGPR的活性，进而有效地发挥抗病毒作用。ASODN与LAM或ADV联合抗病毒时可实现多环节干扰，靶向ASGPR基因和HBV-DNA多聚酶/逆转录酶，这种联合用药具有协同抗HBV的作用[36]。李元丰等[37]研究发现整合因子复合体INTS 10 与HBV感染慢性化显著相关，INTS 10能够诱导基因蛋白I样受体信号通路发挥抗HBV功能。INTS 10 磷酸化 IRF3，激活下游干扰素刺激应答元件，Ⅲ型干扰素表达增强，HBV复制受限。这一抗性基因的发现为防治HBV慢性感染提供新的靶标。

综上所述，HBV-GN的发病是基于遗传因素、免疫因素等多种机制共同作用的。HBV-GN预后不佳，需要结合患者的年龄、性别、生理状态、肝脏功能、肾脏功能、肾脏病理类型等指标制定适宜的临床方案。目前它的诊断标准尚未完善，期待更多的临床依据如尿微量白蛋白、尿检HBV抗原、HBV-DNA、HBV-GN特异性蛋白质可纳入诊断标准，以便早期发现肾脏损害并及时治疗。现存的抗HBV药物并不能达到根治的目的，但HBV受体的发现、基因治疗等研究可能为治愈HBV打开了一扇门。但迄今为止最为重要的还是切断传播途径，提早免疫接种。

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王俭勤，Email：wangjianqin@medmail.com.cn

R373.21

A

1004-583X(2017)11-1004-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.023

2017-07-14 编辑:王秋红