非糜烂性胃食管反流病的治疗进展

姜礼双，崔 亚 综述，卜 平 审校

扬州大学临床医学院，江苏扬州225000

非糜烂性胃食管反流病的治疗进展

姜礼双，崔 亚 综述，卜 平 审校

扬州大学临床医学院，江苏扬州225000

非糜烂性胃食管反流病(nonerosive reflux disease，NERD)是一种发病机制较为复杂的慢性疾病，目前的治疗方式主要有以下几种:(1)通过改变患者不良的生活饮食方式等非药物性治疗;(2)质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)联合促动力药、利胆药、抗焦虑抑郁药、止疼药及海藻酸等药物性治疗;(3)外科手术和内镜治疗;(4)心理干预治疗。由于非药物治疗、心理干预治疗、磁性括约肌扩张(magnetic sphincter augmentation，MSA)、Stretta射频治疗(SRF)等方式对NERD有着较好的疗效且不良反应较少，可能成为NERD治疗的新方向，目前得到了广泛的重视和积极的尝试。

非糜烂性胃食管反流病;质子泵抑制剂;治疗

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)在蒙特利尔共识报告中被定义为一种慢性疾病，它是指胃内容物反流进入食管而引起一系列相关的症状，典型的症状有反酸、烧心，在传统的内镜检查中有或没有食管黏膜的损伤［1］。GERD包括非糜烂性胃食管反流病(nonerosive reflux disease，NERD)、反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)和Barrett食管三个亚型。其中NERD也有反酸、烧心等酸反流相关的症状，但在传统的内镜检查中，食管黏膜没有出现糜烂或破损。在临床上，NERD的发病率明显高于GERD的其他两个亚型，约占GERD的70%［2］，其发病率和复发率高，对质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)的治疗反应差，长期以来，一直影响患者的身心健康。

1 非药物治疗

在临床研究调查中发现，NERD的发病与生活方式的改变有很大的关系，抽烟、饮酒、肥胖等人群中NERD的发病率明显高于正常人群。所以，临床上通过改变患者的生活方式来辅助NERD的治疗，例如，少食多餐避免大量进食、晚餐和睡觉的时间间隔要多于2 h、使用非处方抗酸药、避免吃辛辣的食物、禁烟禁酒及减肥、晚上睡觉将枕头抬高等措施［3］。这些措施旨在改善食管下括的食管下括约肌(LES)功能，物理上减少胃酸反流进入食道。通过这些生活方式的改变，患者的治疗效果更好，其症状的改善也得到提高。Maradey-Romero等［4］认为，在过去的几年中，针对GERD尤其是NERD的药物发展显著下降，且药物治疗的缺点也逐渐显现，迫使我们寻找更新颖的治疗方法，那就是非医疗性的策略，改变不良的生活方式对NERD的治疗是一种无创伤无伤害的手段，心理干预治疗与替代医学技术，如针灸，对抗酸治疗效果不明显的患者也是一种很好的替代治疗方法。Éfendieva［5］通过调查研究发现，非医疗性的治疗策略可以很大程度缓解GERD患者的症状及有助于GERD的治愈。

2 药物治疗

2.1 抑制胃酸分泌药物 在临床上，约50%NERD患者食管存在酸暴露，所以NERD在临床的治疗还是主要依赖抑制胃酸分泌药物，传统上的抑制胃酸分泌药物主要是H2受体拮抗剂和PPIs。H2受体拮抗剂的机制主要是阻断胃壁细胞基底膜的H2受体，抑制胃酸分泌，从而减少胃内酸容量及反流的发生，其对基础胃酸分泌的抑制作用最强。PPIs的机制主要是作用于H+-K+-ATP酶，从而发挥强大而持久的抑制酸分泌作用。然而临床上发现机体对H2受体拮抗剂可快速耐药，连续服用两周即可产生耐药，限制了其临床治疗效果。所以，在临床上治疗 NERD的首选抑酸药是PPIs，其能迅速缓解患者反酸、烧心等反流症状，其效果要比其他抑酸药如H2受体拮抗剂要好。目前临床上常用的PPIs有奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等。Sigterman等［6］研究发现，PPIs控制烧心、反酸症状的风险只有H2受体拮抗剂的0.74倍，PPIs控制NERD的症状更为良好。国内柴玉平［7］将110例NERD患者随机分为对照组与观察组，各55例，对照组给予法莫替丁治疗，观察组给予法莫替丁+埃索美拉唑治疗，对比分析两组患者临床治疗效果，结果显示，观察组总有效率为94.5%，对照组为70.9%，差异有统计学意义(P＜0.05)，观察组总有效率明显高于对照组，观察组不良反应发生率为5.5%，对照组为7.3%。从而得出结论，PPIs治疗NERD的临床疗效显著，值得临床推广。通常情况下，一般的NERD患者在起初的2～4周内给予标准剂量的PPIs(1次/d)，其症状可得到有效控制，如果起初的PPIs不能有效缓解症状，则需要增加标准剂量(2次/d)［8］。对于那些症状不明显、发作频率较低的NERD患者，则建议一过性的PPIs治疗。

2.2 促动力药 在临床上发现很多患者在给予PPIs治疗后效果并不明显，对NERD的治疗效果也低于RE，这是因为NERD中非酸反流也是一个重要的致病因素，而且NERD主要发病机制是胃食管交界处的抗反流屏障削弱，使食管暴露在不良环境中，且多数患者存在食管动力异常［9］。故增加LES压力、改善食管蠕动、促进胃排空，减少酸性及碱性胃内容物反流至关重要。国外Izawa等［10］研究表明，一些PPIs难治性患者存在食管动力异常，这是部分难治性NERD患者症状难以改善的一个重要原因。所以在临床上，PPIs联合促动力药效果比单用PPIs好。其中临床常用的促胃肠动力药物有多潘立酮、莫沙必利、伊托必利等。通过对抑酸剂、抑酸剂+利胆药、抑酸剂+促动力药、抑酸剂+利胆药+促动力药进行比较发现，以抑酸剂为基础的联合用药优于单用PPIs［11-13］。近年来，NERD在国内发病率呈逐渐上升的趋势，而目前公认临床最重要的治疗方法即以PPIs为基础联合促动力药，通过联合促动力药，可以改善食管的蠕动，减少胃及十二指肠液的反流，并加强LES的收缩强度，达到更好的治疗效果。国内赵红等［14］将64例NERD患者随机分为观察组和对照组，观察组32例，予兰索拉唑30 mg，早餐前1次，予莫沙比利5 mg，早、中、晚餐前各1次;对照组32例，予兰索拉唑30 mg，早餐前1次，治疗前及治疗8周时进行GERD量表(Gerd Q)评分，并于治疗8周后进行疗效评定，结果显示观察组显效20例，有效7例，总有效率为84.4%(27/32);对照组显效15例，有效5例，总有效率为62.5%(20/32)，两组总有效率比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，且治疗8周后观察组Gerd Q评分低于对照组(P＜0.05)，兰索拉唑联合莫沙必利的治疗效果更优。所以，NERD的内科治疗中，以PPIs为基础，联合促动力药是一个比较好的选择，其效果要优于单独使用PPIs。

2.3 抗焦虑、抑郁药物 在临床中，有些难治性NERD对PPIs及促动力等药物的治疗效果并不好，在这些患者中，症状的存在可能与心理因素有关，这些患者都伴有不同程度的焦虑和抑郁。有文献［15］报道，NERD伴有焦虑、抑郁的程度明显重于食管炎。对于这些难治性NERD的治疗目标主要是缓解焦虑、抑郁等负性情绪及睡眠状况，打破躯体与精神症状之间的恶性循环。所以，在治疗难治性NERD的患者时，可以考虑运用抗焦虑、抑郁药物［16］。临床上常用的药物是黛力新，黛力新是0.5 mg氟哌噻吨和10 mg美利曲辛的合剂，治疗轻-中度精神心理疾病，主要表现在其可提高突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺三种神经递质的含量，调整中枢神经系统功能。国内吕鸣［17］将80例NERD患者随机分为对照组(40例)和实验组(40例)。所有患者生活方式干预一致，对照组采用雷贝拉唑20 mg，2次/d，口服8周，实验组采用雷贝拉唑20 mg，2 次/d，黛力新，10.5 mg，1 次/d，口服8周，8周后比较两组疗效。结果发现雷贝拉唑联合黛力新治疗比单纯用雷贝拉唑治疗可更有效地改善NERD患者的临床症状［17］。因此，临床上对于NERD的治疗，尤其是老年和女性患者，采用PPIs和黛力新联合治疗可有效地改善NERD患者的症状。

2.4 其他药物治疗 一些症状较重，疼痛难以忍受的患者可以给予一些止疼药，从而达到改善症状的目的。国外 Hiyama等［18］认为PPIs治疗 NERD过程中可以运用一些胃黏膜保护剂如镁铝加混悬液，胃黏膜保护剂可以保护胃黏膜且减少胃内容物对黏膜的刺激，从而改善症状，有助于NERD的治愈。目前用海藻酸治疗NERD是临床研究的热点，海藻酸是从褐色水藻中提取的一种多聚糖醛酸，与胃酸相互作用形成泡沫凝胶，漂浮于胃内容物表面，形成一个相对酸碱中性屏障，可达到中和餐后胃内容物的酸性，保护胃黏膜的作用。有研究认为，使用低剂量的纯甘草次酸+越桔花青素，联合海藻酸可很大程度改善NERD患者的症状且不会出现不良反应或者耐受性，其起效快，效果好，一般用于PPIs或H2受体拮抗剂治疗失败患者的替代治疗［19］。Manabe 等［20］通过实验得出结论，海藻酸钠联合PPIs治疗NERD患者的效果比单用PPIs好，它能够迅速缓解患者的烧心症状且不良反应也比单用PPIs低。

3 外科手术及内镜治疗

外科手术和内镜治疗也可抑制一过性的食管下括约肌松弛(TLESR)。外科手术主要为腹腔镜下胃底折叠术(laparoscopic fundoplication，LF)，内镜治疗方式有内镜下缝合或折叠、射频治疗、内镜注射治疗和(或)黏膜下置入可膨胀假体等。有研究［21-22］显示，腹腔镜下胃底折叠术手术成功率为80%，术后3～5年患者反酸、烧心等症状能够得到明显改善，术后也无需服用PPIs，其并发症主要是吞咽困难和胃胀气，复发率一般不超过15%。但是，患者的长期效果并不理想，术后10年62%的患者其反酸和烧心等症状再次复发。经口咽LF也能够改善患者反酸烧心等症状，可暂时减少患者药物的使用，但是其长期效果及安全性等方面也尚未明确。2013年美国胃肠病学院胃食管反流病诊断和管理指南［23］中提到，不推荐目前应用的内镜下治疗和经口无切口LF作为药物治疗或传统手术的替代治疗。目前进行的各种内镜治疗及新近发展的作为替代的经口无切口LF也未能显示长期疗效［24-25］，因此不予推荐。有研究［26］发现，通过 MSA 能够改善患者反酸、烧心等症状，其安全性高，不良反应相对较少，能够提高患者的生存质量，它的原理主要是将该磁性环植入到胃食管连接处，通过钛珠之间的磁性作用，增加LES压力，进而增强抗反流屏障以抑制反流。Stretta射频治疗(SRF)从2006年在我国开展，它能减少患者的酸反流，很大程度缓解患者的烧心症状，减少药物的使用，提高患者的生存质量，并且无远期并发症。2006年开始的内镜下食管微量射频治疗的近2 000例患者，多数显示了长期疗效［27］，大量临床数据表明，SRF是安全的，有显著的治疗效果，能够很大程度地提高患者的生存质量。外科手术及内镜下治疗通常用于内科治疗失败或患者拒绝内科等常规治疗的患者。但是目前国内缺乏NERD外科治疗的指南或专家共识意见，因此，NERD的治疗仍然主要基于临床经验或参考国外指南。

4 心理干预治疗

心理干预治疗NERD是临床上出现的一种新颖的治疗方法，且成为临床上研究的热点和重点。近来年随着人们生活节奏加快，竞争日趋激烈，社会、心理因素对NERD的发生、发展、转归起到重要作用。并且，由于NERD是一种慢性疾病，可能出现反酸、烧心等症状反复发作、迁延不愈的情况，这对患者的心理健康产生严重的影响，从而影响疾病的治愈，进而形成恶性循环。国内萧树东等［28］通过研究发现NERD与心理因素之间的关系可能存在两种机制:(1)内源性心身因素影响，心理因素导致胃肠道敏感性增加，食管内感觉神经末梢对酸的敏感性增加;(2)免疫和内分泌系统异常激活的机制，脑肠轴在心理因素和GERD发病之间起着桥梁作用。临床上发现很多NERD患者存在焦虑、抑郁状况，采用单纯的药物等方式治疗效果不佳。所以，心理干预治疗可能改善患者的心理状态，提高临床疗效和患者的生存质量。国内张西亮等［29］将68例NERD患者随机分为治疗组和对照组，2组均给予PPIs-雷贝拉唑10 mg，2次/d口服，对照组给予雷贝拉唑治疗，治疗组除给予雷贝拉唑外，同时进行心理干预，疗程均为4周，心理干预主要方式是心理支持与解释及放松训练与音乐治疗，治疗4周后结果显示，治疗组SDS评分显著低于对照组，其临床疗效评定显著高于对照组。所以，心理干预能够更好地辅助NERD的治疗，更大程度地改善患者的症状，提高患者的生存质量。但是，此类研究纳入样本量较小，仍有待大样本量的临床研究加以证实。

NERD是GERD最常见的一种类型，目前临床上普遍将NERD作为一种慢性疾病，临床上发现NERD经常反复发作，反酸烧心等症状长期存在，严重影响患者的生活质量。临床上NERD的治疗目的是消除患者的症状，从而提高患者的生活质量。PPIs联合利胆药、促动力药、抗焦虑抑郁药及止疼药是NERD目前治疗的主要方法。但临床上发现很多NERD患者对PPIs并不敏感，其症状消除不明显，且由于长期服用药物，出现诸多的不良反应和停药后症状反复现象。对于药物治疗NERD的弊端，临床上目前广泛积极尝试非药物治疗、心理干预治疗、经口咽胃底折叠术(LF)、磁性括约肌扩张(MSA)、Strett等一些新的治疗方式，且取得了初步的成效，未来可能成为NERD治疗的新方向。

［1］Vakil N，van Zanten SV，Kahrilas P，et al.The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease:a global evidence-based consensus［J］.Am J Gastroenterol，2006，101(8):1900-1920.

［2］Yellon RF，Goyal A.What is the best test for pediatric gastroesophageal reflux disease? ［J］.Laryngoscope，2013，123(12):2925-2927.

［3］Simmonds WM.Nonerosive reflux disease as a presentation of gastroesophageal reflux diseas［J］.S Afr Pharm J，2012，79(2):18-22.

［4］Maradey-Romero C，Kale H，Fass R.Nonmedical therapeutic strategies for nonerosive reflux disease［J］.J Clin Gastroenterol，2014，48(7):584-589.

［5］Éfendieva MT.The experience with the application of non-medicamental methods for the treatment of the patients presenting with gastroesophageal reflux disease［J］.Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult，2013，(6):33-35.

［6］Sigterman KE，van Pinxteren B，Bonis PA，et al.Short-term treatment with proton pump inhibitors，H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease ［J］.Cochrane Database Syst Rev，2013，(5):CD002095.

［7］柴玉萍.质子泵抑制剂治疗NERD疗效分析［J］.中国现代药物应用，2016，10(2):175-176.

［8］Chen CL，Hsu PI.Current advances in the diagnosis and treatment of nonerosive reflux disease［J］.Gastroenterol Res Pract，2013，2013:653989.

［9］Chen CL，Yi CH，Liu TT，Orr WC.Altered sensorimotor responses to esophageal acidification in older adults with GERD［J］.Scand J Gastroenterol，2010，45(10):1150-1155.

［10］Izawa S，Funaki Y，Iida A，et al.The role of gastroesophageal reflux in relation to symptom onset in patients with proton pump inhibitor-refractory nonerosive reflux disease accompanied by an underlying esophageal motor disorder［J］.Digestion，2014，89(1):61-67.

［11］Shaheen NJ，Adler J，Dedrie S，et al.Randomised clinicaltrial:the 5-HT4 agonist revexepride in patients with gastro-oesophageal reflux disease who have persistent symptoms despitePPI therapy［J］.Aliment Pharmacol Ther，2015，41(7):649-661.

［12］Kessing BF，Smout AJ，Bennink RJ，et al.Prucalopridedecreases esophageal acid exposure and accelerates gastric emptyingin healthy subjects［J］.Neurogastroenterol Motil，2014，26(8):1079-1086.

［13］Fukazawa K，Furuta K，Adachi K，et al.Effects of mosapride on esophageal motor activity and esophagogastric junction compliance in healthy volunteers［J］.J Gastroenterol，2014，49(9):1307-1313.

［14］赵红，宋晓华，薛莉，等.兰索拉唑联合莫沙必利治疗非糜烂性胃食管反流病的疗效观察［J］.中国医药，2012，7(8):979-980.

Zhao H，Song XH，Xue L，et al.Effect of lansoprazole and mosapride in the treatment of non-erosive gastroesophageal reflux disease［J］.China Medicine，2012，7(8):979-980.

［15］Jones R，Coyne K，Wiklund I.The gastrooesophageal reflux disease impact scale:a patient management tool for primary care［J］.Aliment Pharmacol，2007，25(12):1451-1459.

［16］Hiyama T，Yoshihara M，Tanaka S，et al.Strategy for treatment of nonerosive reflux disease in Asia［J］.World J Gastroenterol，2008，14(20):3123-3128.

［17］吕鸣.雷贝拉唑联合黛力新治疗非糜烂性胃食管反流病的疗效观察［J］.中国实用内科杂志，2014，34(2):28-29.

［18］Hiyama T，Matsuo K，Urabe Y，et al.Meta-analysis used to identify factors associated with the effectiveness of proton pump inhibitors against non-erosive reflux disease ［J］.J Gastroenterol Hepatol，2009，24(8):1326-1332.

［19］Di Pierro F，Gatti M，Rapacioli G，et al.Outcomes in patients with nonerosive reflux disease treated with a proton pump inhibitor and alginic acid ± glycyrrhetinic acid and anthocyanosides［J］.Clin Exp Gastroenterol，2013，6:27-33.

［20］Manabe N，Haruma K，Ito M，et al.Efficacy of adding sodium alginate to omeprazole in patients with nonerosive reflux disease:a randomized clinical trial［J］.Dis Esophagus，2012 ，25(5):373-380.

［21］Ruiz de Angulo D，Ortiz Má，Martínez de Haro LF.Side effects of proton-pump inhibitors:another reason toindicate anti-reflux surgery for Barrett’s esophagus［J］.Cir Esp，2014，92(5):303-304.

［22］Gawron AJ，French DD，Pandolfino JE，et al.Economicevaluations of Gastroesophageal reflux disease medicalmanagement［J］.Pharmacoeconomics，2014，32(8):745-758.

［23］季锋，汪忠镐.2013美国胃肠病学院胃食管反流病诊断和管理指南解读［J］.中华胃食管反流病电子杂志，2015，2(2):70-74.

［24］Testoni PA，Vailati C，Testoni S，et al.Transoral incisionlessfundoplication(TIF2.0)with EsophyX for gastroesophageal refluxdisease:long-term results and findings affecting outcome ［J］.Surg Endosc，2012，26(5):1425-1435.

［25］Witteman BP，Strijkers R，de Vries E，et al.Transoral incisionlessfundoplication for treatment of gastroesophageal reflux disease inclinical practice［J］.Surg Endosc，2012，26(11):3307-3315.

［26］Bonavina L，Saino G，Lipham JC，et al.LINX refluxmanagement system in chronic gastroesophageal reflux:a noveleffective technology for restoring the natural barrier to reflux ［J］.Therap Adv Gastroenterol，2013，6(4):261-268.

［27］Liang WT，Wu JM，Wang F，et al.Stretta radiofrequency forgastroesophageal reflux disease-related respiratory symptoms:aprospective 5-year study［J］.Minerva Chirurgica，2014，69(5):293-299.

［28］萧树东，许国铭.中华胃肠病学［M］.北京:人民卫生出版社，2008:2008.

［29］张西亮，许春进.心理干预对非糜烂性胃食管反流病患者抑郁情绪的影响［J］.中国行为医学科学，2014，16(8):694-695.

Zhang XL，Xu CJ.Effect of psychological intervention on depression with non-erosive reflux disease patients ［J］.Chin J of Behavioral Med Sci，2014，16(8):694-695.

(责任编辑:李 健)

Recent progress of treatment of nonerosive reflux disease

JIANG Lishuang，CUI Ya，BU Ping
Clinical Medical College of Yangzhou University，Yangzhou 225000，China

Nonerosive reflux disease(NERD)is a kind of chronic disease with complicated pathogenesis.The current treatment methods mainly include the following:(1)By changing the way of life of patients with poor diet and other non drug treatment;(2)Proton pump inhibitors(PPIs)combined with prokinetic drugs，cholagogue，antidepressant drugs，painkillers，alginate and other drug treatment;(3)Surgical and endoscopic treatment;(4)Psychological intervention treatment.Because of non drug treatment，psychological intervention treatment，magnetic sphincter augmentation(MSA)，Stretta and a number of treatment modalities of NERD have better efficacy and less adverse reactions，which may become a new direction for the treatment of NERD.At present，it has

extensive attention and positive attempt.

Nonerosive reflux disease;PPIs;Treatment

R571

A

1006-5709(2017)08-0937-04

2016-09-17

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.08.026

国家自然科学基金(81173392)

姜礼双，在读硕士研究生，研究方向:胃食管反流病的发病机制及治疗。E-mail:jianglishuangyzu@163.com

卜平，主任医师，博士生导师，教授，研究方向:胃肠病与肝胆病。E-mail:boping@yzu.edu.cn