霍奇金淋巴瘤相关副肿瘤综合征-肾病综合征

吴崇军 熊 婷 徐忠金

江西省儿童医院（江西南昌 330000）

霍奇金淋巴瘤相关副肿瘤综合征-肾病综合征

吴崇军 熊 婷 徐忠金

江西省儿童医院（江西南昌 330000）

目的 分析关于肾病综合征（NS）和霍奇金淋巴瘤之间的关联性。方法 回顾分析1例在诊断霍奇金淋巴瘤前表现为NS的患儿临床资料。结果 男性患儿,3岁8个月，以NS为首发症状，激素治疗效果不佳.经颈部淋巴结穿刺活检诊断为霍奇金淋巴瘤，给予化疗后缓解，肾功能转为正常。结论 NS可以是霍奇金淋巴瘤的副肿瘤表现。

肾病综合征； 副肿瘤综合征； 霍奇金淋巴瘤； 儿童

儿童霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）是来源于B淋巴细胞的淋巴瘤，其多以无痛性淋巴结肿大为临床表现，通常临床进展缓慢，全身症状轻。儿童霍奇金淋巴瘤在国内的发病率明显低于非霍奇金淋巴瘤，但尚无全国性流行病学调查资料。上海疾病控制和防治中心2002－2005年数据显示，15岁以下上海户籍儿童HL年发病率为百万分之0.6[1]。与我国香港地区报道结果相似[2]，但明显低于北美洲百万分之5.5。肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是儿童最常见的肾小球疾病，可分为原发性、继发性和先天性 3 种类型[3]，其以大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症及不同程度水肿为特征。以NS为主要症状的儿童HL临床少见，症状不典型，易误诊。现报告1例以NS为主要症状的儿童HL并结合文献进行复习，以提高儿科医师的认识。

1 临床资料

患儿，男，3岁8个月，因“浮肿、蛋白尿10天”于2016年8月2日收入院。入院前10天患儿出现眼睑浮肿，晨起为著，逐渐波及躯干四肢，伴尿量减少，无肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛。伴有恶心，呕吐胃内容物数次，时有腹痛，无发热，偶咳嗽，无胸闷气促。当地查尿常规红细胞－，蛋白+++，白蛋白14.9 g/L、总胆固醇7.57 mmol/L。给予口服氢氯噻嗪、安体舒通利尿消肿及口服泼尼松30 mg/d等治疗后，浮肿未减轻，即来江西省儿童医院，当时以NS收入肾内科。入院体格检查：体温37℃，呼吸22次/min，心率102次/min，血压103/79 mmHg；神志清楚，精神差，呼吸平稳，浮肿面容，颜面、眼睑、下肢轻中度凹陷性水肿，双侧颈部淋巴结肿大（曾在门诊行穿刺考虑炎性包块），右侧可触及一约3 cm×2 cm肿大包块，咽部充血，扁桃体Ⅱ度肿大，无脓性分泌物；颈软，颈静脉无怒张；两肺呼吸音粗，未及明显啰音；心率106次/min，心律齐，心音有力，无杂音；腹膨隆，质地软，腹壁有水肿，无包块，无压痛及反跳痛，肝脾无明显肿大，肝颈静脉回流征阴性，腹水征阳性，肠鸣音正常；双肾区无叩击痛，尿道口无红肿。入院后实验室检查：白蛋白11.4 g/L，总胆固醇11.47 mmol/L，血沉88 mm/h，抗核抗体谱（ANA谱）12项均阴性，肝炎全套正常，结核菌素试验（PPD试验）72小时阴性，结核感染T细胞斑点（TSPOT.TB）试验阴性；尿常规蛋白+++，24小时尿蛋白定量连续3天均＞50 mg/(kg·d)。胸腔彩超提示双侧胸腔少量积液。胸片提示两肺纹理增多紊乱，右侧胸腔积液。腹部彩超提示腹腔大量积液，双肾体积偏大，双肾实质回声稍增强。颈部彩超提示右侧颈部低回声包块（肿大淋巴结？炎性包块？），双侧颈部淋巴结肿大。结合患儿病史及临床诊断为NS。

考虑患儿腹水明显、有呕吐、纳差，胃肠道吸收功能差，入院第3天开始予甲泼尼龙静滴代替口服激素诱导缓解治疗，并先后予头孢他啶、舒普深抗感染，白蛋白利尿消肿、抗凝护肾等对症治疗，患儿浮肿较原稍好转，体质量减轻，但尿蛋白仍在+++左右，于8月17日加用他克莫司口服联合治疗，但患儿尿蛋白一直未能转阴。考虑不除外NS为继发可能，复查彩超淋巴结大小无明显变化。予淋巴结穿刺，结果提示倾向淋巴结反应性增生，不除外HL。进一步完善淋巴结活检考虑HL。组织化学检查结果符合经典型HL（淋巴细胞丰富型），考虑HL继发NS。9月13日转入血液科完善化疗前相关评估检查后，给予环磷酰胺1 000 mg/m2，静滴，d1；长春新碱1.4 mg/m2，静注，d1；甲氨蝶呤30 mg/m2，静注，d1；泼尼松60 mg/(m2·d)，分次口服，d1～d7；阿霉素35 mg/m2，静滴2小时，d 8。博来霉素10 mg/m2，静注10分钟，d8；长春地辛3 mg/m2，静注，d8。化疗后1周，患儿尿蛋白转阴，浮肿完全消退，肾功能正常，尿量正常，化疗4个疗程后评估完全缓解（complete response，CR）。

2 讨论

HL是淋巴瘤的一种独特类型，为青年人中最常见的恶性肿瘤之一。病初发生于一组淋巴结，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结常见，然后扩散到其他淋巴结，晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等。儿童HL发病率低，多以无痛性淋巴结肿大为临床表现，通常临床进展缓慢，全身症状轻。以NS为主要表现的病例在成人中曾有个案报道，目前在儿童报道较少，在本院尚属首例。

恶性肿瘤与NS的关系由Lee等[4]在1966年首次提出，在其研究的101例NS病例中，11%与恶性肿瘤相关，自此，恶性肿瘤相关NS作为一种比较常见的继发性NS引起了临床医师的关注。迄今为止报道这两者关系的文献有限，其中NS作为副肿瘤综合征与不同的恶性肿瘤如白血病、HL、非霍奇金淋巴瘤和不同的癌症有关。恶性肿瘤相关NS的肾脏病理类型几乎涉及所有的肾脏病病理类型[5]。NS被认为是HL的副癌综合征，其病理类型最常见的是微小病变型肾病，其他病理类型有局灶性节段性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾炎、膜性肾病等，也可见淀粉样变损害；NS和HL可以同时出现，也可以先后出现[6-10]。本例患儿以NS为主要临床表现起病。

鉴于NS和HL之间存在关联，因此在临床上须警惕蛋白尿作为副肿瘤综合征的唯一临床表现出现。在接诊NS患者时须全面检查以排除恶性肿瘤的可能，这需要儿童肾脏科医师与血液肿瘤医师之间相互合作[11]。虽然NS和HL之间相关联的机制目前尚不清楚，但是目前认为可能与T细胞功能障碍有关[12]，发病可能与肿瘤分泌的异常蛋白引起宿主免疫反应，形成抗原抗体复合物并沉积于肾小球，引起肾小球损害；微小病变型肾病与T细胞功能紊乱引起一些细胞因子释放，从而改变肾小球基底膜的通透性有关[13]。本例患儿未行肾穿刺活检．但通过化疗，水肿消退快，尿蛋白在化疗1周后也转阴，可推断为HL继发的NS。

HL患者NS的确切发病率尚不清楚。土耳其一项研究发现，661例HL患儿中有10例发生肾病，其中8例经过肾脏活检证实，发病率为1.5%[14]。另一项研究发现483例HL患儿中有5例发生肾脏病变，发病率为1%[10]。2010年曾报道2例霍奇金淋巴瘤（结节性硬化型）患者出现NS （微小病变型），在接受COPP/ABV方案化疗及放疗后随访4年，两种疾病一直处于缓解状态[15]。国外研究表明，在这种异常关联的患者中，成人和儿童HL最常见的亚型是结节性硬化症[10、14]，NS的主要形式是微小病变型[6、8、10]，0.4%的HL患者呈现NS的组织学特征[16]。本例患儿HL病理类型为经典型，与国外报道的这种异常关联患者的HL病理类型最常见为结节硬化型不相符，可能与人种不同相关，但NS的病理类型也主要是微小病变型。

2016年国外报告1例类似病例，9岁患儿以NS为首发临床表现，给予治疗后，NS症状一直不能缓解，2个月后诊断为HL；化疗后NS的临床表现消失[17]。2002年报告的2例HL和继发性NS病例也表明，化疗才能使NS缓解，同时蛋白尿复发与HL复发有关[13]。NS可以在HL诊断之前或之后发展。 在一项研究中发现，38%的患者在HL诊断之前发展为NS，其中43%在诊断之后发生，19%同时发生两种疾病[18]。此外，有报道2例患者在NS诊断前6个月和12个月诊断淋巴瘤，另外3例患者同时诊断[10]。

儿童NS以原发性多见，以NS为主要症状的儿童HL在临床非常少见，这类患者诊断困难，往往出现很多疾病相关的并发症，以及药物相关的不良事件，是造成患儿长期及反复住院的主要原因。本例患儿的尿蛋白一直不能转阴，当时考虑感染或继发因素，给予抗感染治疗后效果仍欠佳，感染症状不明显，后进一步寻找病因，再次完善淋巴结检查，明确HL诊断。鉴于NS可能是HL的副肿瘤综合征，因此在任何患有NS和持续性蛋白尿的患者中，都必须进行彻底的体格检查。淋巴瘤可在NS和持续性蛋白尿患者没有任何预兆情况下体检或检查发现，这些患者的预后良好，给予化疗后蛋白尿持续消失。同时该类患者能否通过检测尿蛋白来判断淋巴瘤是否复发有待在临床进一步验证。

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Paraneoplastic syndrome associated to Hodgkin's lymphoma-nephrotic syndrome

WU Chongjun, XIONG Ting, XU Zhongjin (Jiangxi Provincial Children's Hospital, Nanchang 330000, Jiangxi, China)

Objective To analysis the association between nephrotic syndrome (NS) and Hodgkin lymphoma.Methods The clinical data of one child with clinical manifestations of NS before diagnosed Hodgkin's lymphoma were retrospectively analyzed. Results A 3-year and 8-month-old boy, with NS as the first onset symptom, was poor response to hormone therapy. Hodgkin's lymphoma was diagnosed with cervical lymph node biopsy. After chemotherapy, the symptoms were relieved and the renal function turned to normal. Conclusion NS can be a paraneoplastic performance of Hodgkin's lymphoma.

nephrotic syndrome; paraneoplastic syndrome; Hodgkin lymphoma; child

doi∶10.3969/j.issn.1000-3606.2017.12.014

徐忠金 电子信箱：xuzhongjin691129@sina.com

2017-06-29）

梁 华）