有核红细胞数量与新生儿疾病关系研究进展

2017-03-09 03:00杨胤颖综述朱玲玲审校
临床儿科杂志 2017年9期
关键词:计数红细胞数量

李 灏 杨胤颖综述 朱玲玲审校

江苏省扬州大学临床医学院新生儿科(江苏扬州 225001)

·文献综述·

有核红细胞数量与新生儿疾病关系研究进展

李 灏 杨胤颖综述 朱玲玲审校

江苏省扬州大学临床医学院新生儿科(江苏扬州 225001)

有核红细胞(nRBCs)系未成熟的幼稚红细胞,在年长儿童循环血中少见,但常出现在新生儿血液中,而其在新生儿中的临床意义还不清楚。众多研究表明,许多急性和慢性刺激可以导致循环血液中nRBCs数量增加。文章综述与nRBCs产生和释放增加有关的各种病理过程,并强调急慢性缺氧、免疫调节等对nRBCs的影响。

有核红细胞; 窒息; 免疫调节; 新生儿

脊椎动物的血液由血细胞和血浆组成,而在血细胞中含量最丰富的是红细胞,且在绝大多数脊椎动物(哺乳动物除外)中都以有核形式存在,这些细胞除了运输氧气和二氧化碳之外,还具有多种免疫学功能[1],Nelson[2]早在1953年就提出了红细胞可以直接参与免疫复合物反应(细菌、补体和抗体)。而在人体内,有核红细胞(nucleated red blood cells,nRBCs)是红细胞的前体细胞,新生儿血液中常可见到nRBCs。近年来,国内外关于nRBCs与新生儿各种生理及病理状态关系的研究报道较多,但较少有对于这些关系的总结,且对nRBCs参与这些生理及病理状态的具体机制尚不清楚。

1 有核红细胞

nRBCs系未成熟红细胞,与成熟红细胞不同的是,nRBCs具有核糖体和线粒体等细胞器,随着红细胞的成熟,细胞体内的核糖体和线粒体等细胞器逐渐消失。在健康儿童、青少年和成年人的血液循环中很少出现nRBCs,因为发育正常的红细胞在其从骨髓释放出来前细胞核已被挤压出细胞,因此在循环血中出现nRBCs往往提示存在病理状态。然而在新生儿中常可见到nRBCs,作为网织红细胞及成熟红细胞的前体,nRBCs在孕晚期胎儿和新生儿骨髓中产生并储存,且在新生儿脾脏和脐带血中含量较高[3]。

2 有核红细胞在新生儿中的表达

早在1924年就有报道,42例新生儿中41例在出生后第一天的血液中发现nRBCs,其数量大约为500 nRBCs/mm3,占新生儿循环血液红细胞的0.1%,或表示为0~10 nRBCs/100白细胞(WBC)[4]。之后,越来越多的研究证实了类似发现,并认为nRBCs>10~20 nRBCs/100WBC为升高[3,5]。新生儿在出生后第1天外周血中nRBCs检出率最高,随着日龄增加其数量逐渐减少,至生后12小时,nRBCs计数下降约50%。在健康足月新生儿,生后第4天之后几乎没有发现nRBCs。而在早产新生儿中,胎龄越小nRBCs数量往往越多,其数量根据早产新生儿所患疾病和严重程度以及预后情况不同而不同,并且在血液中清除较慢,可能以较少数量持续至生后2周甚至更长时间,部分早产新生儿甚至在出生4周后外周血仍能检测出nRBCs[3,5]。

大多数研究报道中,nRBCs计数方式为nRBCs/100WBC,而生后白细胞数量的变化会导致nRBCs相对值产生变化,特别是一些导致白细胞数量明显变化的病理过程,因此这种计数方法容易出现偏差,且nRBCs数量因新生儿胎龄、体质量、是否合并疾病及疾病的严重程度等不同而波动较大[5]。因此,新生儿血液中nRBCs数量的正常参考范围尚有待大量临床研究来验证。

3 有核红细胞计数升高的原因

新生儿循环血中nRBCs数量显著升高常常伴随着各种围生期病理情况。众多临床研究表明,nRBCs数量升高与早产、低出生体质量、宫内生长受限、急性或慢性胎儿缺氧、母亲糖尿病、胎儿贫血、TORCH感染以及新生儿感染性疾病、严重脑室内出血、脑瘫、脑白质软化、坏死性小肠炎、胎儿或新生儿死亡等围生期不良结局有关[6-8],甚至与严重早产儿视网膜病变有关[5]。nRBCs数量升高的机制被认为与长期促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)诱导红细胞生成,急性应激、围生期缺氧等导致的骨髓释放增多以及新生儿免疫系统的相互调节作用有关。

3.1 早产和低体质量

nRBCs数量与新生儿胎龄及出生体质量有关,正常早产儿较足月儿血中nRBCs数量多,胎龄越小、出生体质量越低的新生儿,nRBCs数量越多[3]。研究显示,胎龄<32周的早产儿血中nRBCs计数与胎龄及出生体质量呈明显负相关[9],这类早产儿的胎盘往往存在不同程度的病理状态,这可能也是导致早产的主要原因。另有研究显示,胎盘病理状态及nRBCs数量升高均与早产新生儿期疾病的严重程度呈明显的正相关[10]。由此推断,早产儿循环血中nRBCs的升高可能与各种胎盘病理状态有关。

3.2 慢性缺氧

研究发现,在胎儿宫内生长受限[11]、母亲吸烟、母亲合并先兆子痫及妊娠期糖尿病[12]等新生儿脐带血中nRBCs数量升高,而这些疾病通常是导致胎儿宫内慢性缺氧的原因,提示慢性缺氧时循环血nRBCs数量会出现升高。大部分研究提出胎儿或新生儿慢性缺氧是潜在的导致EPO表达增加的重要病理因素,EPO升高进一步促进造血,使未成熟红细胞前体产生增多及过早释放入循环血,以最大化组织氧的输送来代偿氧供不足[13,14],即EPO是引起血中nRBCs升高的重要因素。但也有部分研究结论与之并不完全一致。

3.2.1 胎儿生长受限 研究发现,在宫内生长受限(intra-uterine growth restriction,IUGR)的早产或足月婴儿中,nRBC数量可以达到无生长受限新生儿的2倍,甚至可能持续至生后数十天,且nRBCs的数量增多与多普勒监测胎儿动静脉血流异常的程度呈正相关,对于IUGR婴儿可能存在并发症具有一定的预测作用[11,15]。这些研究还提示,在IUGR婴儿母亲的外周血中,可以分离到胎儿来源的nRBCs;胎盘绒毛滋养层可以分离母亲和胎儿的循环血,而IUGR胎儿往往存在胎盘绒毛发育问题,绒毛细胞滋养层细胞数量减少,导致胎儿血细胞进入母血中,而这个发育问题大多可能由慢性缺氧引起[10]。但相关研究结果仍有不一致,有研究显示部分小于胎龄儿(smallforgestationalage,SGA)血中nRBCs数量较适于胎龄儿(appropriate for gestational age,AGA)多,而EPO及网织红细胞数量却相对较少[9],但也有与此完全相反的研究结果[14]。

3.2.2 子痫前期 在母亲合并先兆子痫的新生儿中,nRBCs也有所升高[16],而母亲合并先兆子痫往往也是导致胎儿慢性缺氧的重要原因之一,并可引起IUGR。研究报道,nRBCs计数对预测合并先兆子痫母亲所生新生儿出现缺氧后并发症的可能性具有高灵敏度(63%)和特异度(89%)[17]。

3.2.3 妊娠期糖尿病 1990年已有报道,糖尿病母亲所生的新生儿血液中nRBCs数量增加[18]。随后有研究指出,新生儿血中红细胞生成增加的原因可能是糖尿病母亲胎盘绒毛血管发育与成熟异常引起胎儿氧化应激,从而引起EPO水平升高促进造血所致[19]。同时,糖尿病母亲的新生儿脐血中nRBCs计数也显著高于健康母亲组,并且有相对低的pH值和高CO2分压值[12],推测妊娠期糖尿病母亲宫内可能存在慢性缺氧所致酸中毒,引起EPO生成增多,从而导致脐血中nRBCs升高。

3.2.4 其他 无宫内生长受限但母亲吸烟的足月儿nRBCs数量显著高于母亲无吸烟史的足月儿,且nRBC数量与母亲每天吸烟量呈正相关,甚至被动吸烟母亲的新生儿血液中nRBC数量也略有增加,由于吸烟可导致长期的慢性缺氧,因此这些结果可能也间接提示长时间的胎儿缺氧可以使nRBCs增加[20]。其他不常见的可以长期缓慢促进红细胞生成从而引起nRBCs升高的可能原因包括肺炎或青紫型先天性心脏病引起的严重低氧血症、白血病、失血和溶血、唐氏综合征等[5],然而尚缺乏更多的临床研究来证实这些结论。

3.3 急性缺氧

1970年报道3例存在急性产时窒息的新生儿,均在出生后6小时内在血液中发现升高的nRBCs[21]。后续研究证实,nRBCs在急性窒息后新生儿的脐带血和外周血中有上升[22,23],并且nRBCs升高的程度与窒息的严重程度和持续时间有关,nRBCs数量超过11/100WBC时,可预测存在窒息后并发症[22]。当nRBCs绝对数>0.94×109/L时,围生期窒息诊断的灵敏度为85.9%,特异度为79.6%[24,25]。

急性窒息引起nRBCs升高的确切机制尚未可知,但研究表明,EPO水平和nRBCs数量之间存在明显相关性[26],提示EPO可能在这个过程中扮演了重要角色。EPO能够促进红细胞有丝分裂,增加通过骨髓血流,增加骨髓的多孔结构,从而缩短红细胞在骨髓中产生及运输的时间,使得体积相对较大和稳定的nRBCs能够大量释放出来。此前有研究推测,缺氧可诱导缺氧因子2α(为一种EPAS1基因编码的蛋白质),其可加速促红细胞生成素基因在胎儿肝脏的转录,从而导致血液中EPO水平增加,这个过程需要大约4~5小时[27];在接受外源性人工合成EPO的新生儿中,在给药24~36小时后nRBCs开始在血液中出现[28]。可以推测,从新生儿发生缺氧到血液中出现nRBCs升高至少需要28~29小时,从缺氧发生至EPO生成增加约4~5小时,随后约24小时外周血中出现nRBCs。然而在动物模型中,从缺氧事件发生至血液中出现nRBCs仅需要6~12小时,甚至更短时间[29]。还有研究表明,在部分因窒息缺氧所致状态欠佳的新生儿中,nRBCs和IL-6出现升高,而EPO计数无明显区别[30],提示EPO可能不是介导缺氧所致nRBCs升高的唯一因素。因此,在新生儿循环血中能观察到nRBCs的准确时间以及nRBCs快速释放的机制尚需要大量的研究来明确。

3.4 免疫调节

nRBCs在新生儿固有免疫及适应性免疫中可能均发挥重要作用。推测新生儿血液中nRBCs升高一方面是机体为了降低产后接触各种各样的抗原产生过度炎症反应的风险,但同时增加了新生儿对感染的易感性;另一方面可能是由于机体受感染后的一种代偿性降低炎症反应的过程。研究发现,早期败血症新生儿血中nRBCs计数明显升高,且与炎症相关因子IL-6呈正相关,推测nRBCs可以作为直接反映炎症的标志物[31]。近些年国外关于nRBCs与新生儿感染相关性及免疫调节作用的研究相当多,显示新生儿脐带血中的nRBCs具有免疫抑制性并可能加重新生儿感染[32]。国内目前关于nRBCs与免疫反应方面的研究尚少,但也有报道母血中胎儿nRBCs数量与宫内巨细胞病毒感染存在明显的相关性[33],还有报道老年人的nRBCs也能起到一定的免疫抑制作用[34]。

在脊椎动物中已发现nRBCs对机体免疫发挥重要作用[1],但是在人体内,关于nRBCs免疫学功能的研究还较少,对于其参与机体免疫调节的机制尚不太清楚。1979年小鼠脾脏的nRBCs可以介导免疫抑制的概念首次被提出[35]。后来这些nRBCs被描述为红系免疫抑制细胞(ESC),因为在老鼠和人体内它们都能抑制B细胞增殖和分泌、抑制细胞毒性T细胞增殖以及促进Treg细胞的分化增殖[36],提示nRBCs可以抑制机体的适应性免疫反应;并且还发现人类骨髓来源的nRBCs能产生各种细胞因子如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-α、TGF-β和IL-10等[37],推测nRBCs还可通过调节这些细胞因子的产生参与新生儿固有免疫反应。

最近研究将成年小鼠的脾脏细胞过继转输到新生小鼠体内,结果发现成年小鼠的细胞因子生成量显著减少;同时通过特异性抗体消除TER119+CD235a+有核红细胞,发现新生小鼠对细菌感染的抵抗性增强[32]。研究报道,新生小鼠脾脏中未成熟红细胞和CD4+T细胞的相互作用可以促进IL-6的产生,从而调节CD4+T细胞向Th2细胞的分化[38];而Th2细胞因子似乎可以通过抑制Toll样受体(TLR)在人类肠道上皮细胞的表达和功能,抑制免疫反应向Th1倾斜而引起的过度炎症反应(如新生儿坏死性小肠结肠炎)[39]。关于人脐带血的研究还提出,在nRBCs存在的条件下,单核细胞产生的IL-10增加,并且推测IL-10可以发挥抑制某些炎性细胞因子产生的作用[40]。

综上所述,nRBCs在新生儿血液中相对较常见,nRBCs计数升高通常由于早产、低出生体质量、宫内生长受限、急性或慢性胎儿缺氧以及免疫调节等多种原因所致,因此nRBCs指标可以为新生儿疾病诊断及病情评估提供一定的参考,对IUGR、新生儿窒息、感染等可能有诊断和预测作用,可帮助临床医师早期识别这些病理状态,以期通过早期干预改善胎儿和新生儿疾病的不良结局,甚至可能优于血液学、超声检查等诊断方法。然而不能过度解读或仅仅依靠这一指标,因为目前关于nRBCs参与上述一系列病理过程的具体机制尚不完全清楚,且疾病的发展是机体多个系统共同作用的结果。未来还需要更多的研究以助于更好地从细胞因子水平甚至基因水平了解其在新生儿窒息、感染等病理过程中的作用机制,为这些疾病的诊断甚至治疗提供新的方向。

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(本文编辑:蔡虹蔚)

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The research progress in the relationship between the number of nucleated red blood cells and neonatal diseases

Reviewer:LI Hao, YANG Yinying, Reviser: ZHU Lingling (The Department of Neonatal, Clinical Medical College of Yangzhou Universityin,Yangzhou 225001, Jiangsu, China )

Nucleated red blood cells (nRBCs) are immature red blood cells, which are rarely in circulating blood in elder children, but often present in neonatal blood. The clinical significance in neonates is unclear. Numerous studies have shown that many kinds of acute and chronic stimuli can lead to an increase in the number of nRBCs in circulating blood. This article reviews various pathological processes related to the production and release of nRBCs, and emphasizes the effects of acute and chronic hypoxia and immune regulation on it.

nucleated red blood cells; asphyxia; immune regulation; neonate

2017-01-12)

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.09.017

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