肉毒毒素治疗逼尿肌-外括约肌协同失调

尚振华 颜灏 贾春松 崔波高伟 王旭 王巨昆 王琦 崔昕 欧彤文

1首都医科大学宣武医院泌尿外科 100053 北京

综述

肉毒毒素治疗逼尿肌-外括约肌协同失调

尚振华1颜灏1贾春松1崔波1高伟1王旭1王巨昆1王琦1崔昕1欧彤文1

1首都医科大学宣武医院泌尿外科 100053 北京

逼尿肌-外括约肌协同失调是骶髓以上脊髓损伤、多发性硬化患者常见的尿流动力学异常表现，若不及时治疗将严重影响患者生活质量。肉毒毒素作为常见神经毒素，通过抑制含有神经递质的囊泡在神经肌肉接头和神经腺体接头的传递发挥作用。尿道外括约肌注射肉毒毒素通过被动松弛尿道外括约肌短期内有一定的疗效，但是这可能受到患者性别和不同基础疾病病理生理学的影响。本文旨在对肉毒毒素治疗逼尿肌-外括约肌协同失调的机制、安全性、有效性和副作用进行综述。

肉毒毒素；逼尿肌-外括约肌协同失调；疗效

逼尿肌-外括约肌协同失调(detrusor external sphincter dyssynergia, DESD)是指排尿期膀胱逼尿肌收缩伴随尿道外括约肌(external urethral sphincter, EUS)非自主的痉挛和不协调收缩，进而导致功能性膀胱出口梗阻[1]。DESD常见于骶髓以上的脊髓损伤、多发性硬化、脊髓脊膜突出、急性横贯性脊髓炎和先天性畸形等[2]；若不及时治疗，会造成自主神经反射异常、反复尿路感染、输尿管反流或上尿路积水等后果严重影响患者生活质量。通常运用尿流动力学检查结合排尿期肌电图检查(electromyography, EMG)、膀胱尿道造影和尿道压力监测等方法进行诊断[3]。口服药物治疗DESD疗效差，EUS切开术虽然副作用较多但长期疗效明显，EUS注射肉毒毒素(botulinum toxin, BTX)通过被动松弛EUS短期内有一定的疗效，现综述如下。

1 逼尿肌-外括约肌协同失调概述

膀胱通过逼尿肌、尿道括约肌和中枢系统的相互协调完成储尿和排尿功能。储尿期通过尿道内括约肌和EUS的相互协调完成。尿道内括约肌属于平滑肌并环绕膀胱颈部。当膀胱进行储尿时，交感神经兴奋，导致尿道内括约肌收缩并关闭膀胱颈口[4]。EUS属于横纹肌，在男性，EUS环绕尿道膜部并延伸至前列腺；在女性，EUS组成尿道括约肌、尿道阴道括约肌并延伸到膀胱颈口。骶2～骶4脊髓的Onuf's神经核发出阴部神经纤维调控EUS的功能。膀胱储尿期，近端尿道压力必须大于膀胱压力以防止尿失禁的发生，下腹部刺激诱发的尿道内括约肌收缩和阴部刺激诱发的EUS收缩使尿道压力不断增加的过程称为“保护反射”。排尿开始时，中脑和前额叶皮质对排尿反射的抑制被消除，而且脑桥排尿复合体抑制“保护反射”[5]。交感神经被抑制，Onuf's神经核和阴部神经的兴奋性减弱，EUS松弛进而尿道压力降低。骶2～骶4脊髓的副交感神经兴奋进而出现排尿。DESD发生时，膀胱逼尿肌收缩伴随EUS不自主地痉挛和不协调收缩[2]。

DESD仅出现在影响中枢神经系统的神经病理性状态下，神经系统正常的患者在排尿期盆底肌或尿道括约肌的收缩应该称为“排尿功能不良”而不是DESD。DESD多见于骶髓以上的脊髓损伤、多发性硬化患者，但是疾病严重程度和DESD类型没有相关性。研究发现，不完全感觉和运动障碍的脊髓损伤患者多表现为Blaivas分类的第一类，而完全性障碍的脊髓损伤患者不同。20%～25%的多发性硬化患者会出现DESD[6]，而且累及颈椎的病变与DESD密切相关。高达50%的脊柱裂婴儿，还有横贯性脊髓炎患者、HTLV-1感染患者和中风患者也会出现DESD[7, 8]。然而，研究认为帕金森病患者没有DESD[9]。DESD需要尿流动力学检查结合排尿期EMG检查、排泄性膀胱尿道造影和尿道压力监测等方法进行诊断。因此，诊断DESD时需要排除尿道狭窄等可能性。电极针置入肛门括约肌是记录EMG的金标准，而使用会阴表面电极时须符合国际尿控协会指南的要求，以便在尿动力检查期间获得连续的EMG[10]。排泄性膀胱尿道造影可以辅助诊断DESD，但排泄性膀胱尿道造影和EMG的诊断一致性仅为60%[1]。国际尿控协会认为对于尿道压力标准诊断DESD还处于试验阶段，Stoffel 等[7]研究认为，DESD在尿道压力监测上表现为逼尿肌自主或不自主收缩前30 s内尿道压力上升幅度大于1.96 kPa(20 cm H2O)。目前关于DESD的分类没有明确的共识。1981年Blaivas等[11]根据EMG上特异性的表现将DESD分为三类，第三类为主要类型，表现为逼尿肌收缩伴随持续的EUS收缩。Yalla等[12]根据临床表现和尿动力学结果也将DESD分为三类，两种分类标准有所重叠。另外一个分类根据EMG上EUS收缩频率将DESD简单分为持续性和间歇性DESD[13]。

2 肉毒毒素概述

BTX是由革兰阳性产芽孢菌肉毒杆菌在厌氧条件下生长繁殖过程中所产生的一种嗜神经性外毒素。BTX目前多用于治疗慢性偏头痛、慢性疼痛、头颈肌痛、斜视、多汗、肛裂等[14]。BTX是分子量为150 000 D的无活性单链多肽，由具有活性的50 000 D轻链(L链)和100 000 D重链(H链)通过二硫键和非共价键结合。BTX具有3个功能不同的独立结构域：与突触前膜结合的C端、作用于可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子连接物复合体(solubleN-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor, SNAREs)的N端(L链)、促进L链向神经元细胞质移位的中间结构域(H链)[14]。L链毒素的移位与突触活动密切相关，因此，越活跃的神经越容易受到毒素的影响。BTX主要通过抑制含有神经递质的囊泡在神经肌肉接头和神经腺体接头的释放而发挥作用[15]。

BTX是目前已知的最强神经毒素，1 g纯化的BTX如果大面积扩散并被人体吸收后，可以导致1 000 000人的死亡。BTX传统上依据L链的不同分为A、B、C、D、E、F、G七种类型[16]，其中引起中毒者主要为A、B型，而A型肉毒毒素(botulinum A toxin, BTX-A)由于毒性最强且作用时间持久而被广泛应用。但是由于下一代基因测序技术的发展，许多新的亚型和嵌合型BTX被发现，比如BTXBoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/CD、BoNT/FA等，它们的生物学作用有待进一步研究[16, 17]。目前，商业化销售的BTX-A有保妥适(美国艾尔建爱尔兰制药有限公司)、丽舒妥(法国益普生制药公司)、Xeomin(德国梅尔兹制药公司)和衡力(中国兰州生物制品研究所有限责任公司)等。它们有不同的分离、提取、净化和稳定过程，这可能导致他们具有不同的分子特征和剂量要求。目前多认为1个单位的保妥适与3～5个单位的丽舒妥疗效相当。

BTX-A是目前治疗下尿路疾病应用最广泛的一类BTX，第一个关于BTX治疗下尿路疾病的研究就是1988年Dykstra使用BTX-A治疗DESD[18]。EUS注射BTX-A最初用于治疗不能完成自体清洁导尿的多发性硬化和四肢瘫痪的患者，后来对BTX-A治疗下尿路疾病机制的研究逐渐深入[19]。目前已知的BTX-A的细胞表面受体有两种类型：神经节甘脂类和突触囊泡相关蛋白2家族。成纤维细胞生长因子受体3也可能是BTX-A潜在的结合位点受体。BTX-A的H链与神经末梢表面的突触囊泡相关蛋白2结合，然后被神经末梢通过内吞作用进入神经末梢细胞质中。细胞质中突触囊泡将BTX-A剪切剩下具有生物活性的L链，然后L链剪切在突触囊泡与细胞膜结合过程中发挥重要作用的突触相关蛋白-25，从而特异性阻断神经递质向突触间隙的释放。BTX-A阻断多种神经递质的释放，比如乙酰胆碱、三磷酸腺苷、P物质等，并下调传入神经嘌呤和辣椒素受体的表达，逼尿肌过度活动症(neurogenic detrusoroveractivity, NDO)和膀胱过度活动症(overactive bladder, OAB)的病理生理过程也都有涉及[20]。BTX-A与突触囊泡相关蛋白2有很强的亲和力，因此其生物学作用仅发生于存在这类受体的细胞。对健康人类膀胱组织的研究显示，表达突触囊泡相关蛋白2和突触相关蛋白-25的神经纤维存在于黏膜下层和肌层，而黏膜层不表达。免疫荧光实验显示，几乎所有的胆碱能副交感神经纤维和一半的感觉神经和交感神经纤维表达突触囊泡相关蛋白2[21]。进一步的动物实验显示，突触相关蛋白-25的剪切产物主要分布于副交感神经纤维[22]。因此研究多认为BTX-A通过副交感传出神经和痛觉传入神经通路发挥作用[23]。有趣的是，Hanna-Mitchell等通过免疫组化和蛋白免疫印迹方法发现膀胱黏膜层也有突触囊泡相关蛋白2和突触相关蛋白-25表达[24]，BTX-A还可以对尿路上皮释放三磷酸腺苷、神经营养因子和一氧化氮产生影响[25]，这说明BTX-A在膀胱内的作用机制是复杂的。但是需要指出的是，BTX-A会随着时间逐渐失活并降解，因此其作用是暂时的且不会导致神经元死亡。

3 尿道外括约肌注射肉毒毒素方式和剂量

虽然早期就开展了外括约肌注射BTX治疗逼尿肌括约肌协同失调的研究[18, 26]，但是随后多项研究进一步探索了100个单位保妥适经尿道、经直肠、经会阴等不同途径进行注射以治疗逼尿肌括约肌协同失调[27～30]。EUS注射多选择4个或者8个点，常选择3、 6、9和12点方位，注射深度约为1 cm，以便尽可能地将BTX注射入括约肌[31]。虽然研究采用局部麻醉方式，但是全麻或者腰麻方式可能会有更好的效果。研究结果显示不同途径的治疗效果基本相同，注射途径多根据医生经验进行选择[32]。男性患者多选择经尿道途径，BTX通过膀胱硬镜或者膀胱软镜直接注射于EUS[33]。对于自主神经异常反射的特殊患者，经尿道注射BTX应在手术室严密监测下进行[23]。女性可采用尿道周围注射法，在尿道附近进行经皮穿刺，穿刺深度1.5 cm可以到达尿道括约肌[34]。而且，多项研究还探索了在EMG或者经直肠超声定位下进行经会阴注射BTX的方法[32, 35]。EMG定位下进行经会阴注射BTX由于无法排除周围会阴肌的干扰而具有一定的挑战；但是，磁共振研究表明，使用EMG经验丰富的医师可以准确地定位外部尿道括约肌[36]。经直肠超声定位下进行经会阴注射越来越多用于前列腺疾病的诊治。最近研究显示，三维多传感器探头可以区别延伸至前列腺尖部的低回声EUS[32]。

根据美国食品和药物管理局批准的适应证，100个单位保妥适溶于10 ml生理盐水用于治疗OAB或者200个单位保妥适溶于20 ml生理盐水用于治疗NDO，注射间隔1.0～1.5 cm进行。目前，美国食品和药物管理局并未批准BTX-A用于治疗DESD，研究中EUS注射BTX的剂量为50～200个单位的保妥适[37, 38]或者150个单位的丽舒妥[39]溶于2～4 ml生理盐水中。

4 肉毒毒素治疗DESD有效性和安全性

目前关于BTX-A注射治疗DESD，仅有3个小规模的随机对照试验。Dykstra等[40]研究了BTX-A注射治疗存在DESD的脊髓损伤患者，结果显示术后21 d治疗组在最大尿道压力、剩余尿量(post-void residual, PVR)和最大膀胱压力方面有明显降低，但是由于缺失对照组数据未进行统计学分析。后来另一项小型随机对照试验研究了100个单位保妥适治疗存在DESD的脊髓损伤患者，结果显示虽然术后平均PVR仍然高达105 ml，与对照组相比，治疗组在术后30 d的PVR和平均尿道压力方面明显改善[41]。一项随机双盲多中心对照试验，通过研究经会阴注射100个单位保妥适治疗存在DESD的多发性硬化患者，主要研究结果是PVR，次要研究结果是排尿和尿动力学数据。术后30 d治疗组和安慰剂组在PVR方面没有差异，但是治疗组在排尿量、排尿前逼尿肌压力和最大逼尿肌压力等方面较治疗前有所改善[42]。

然而，多项不同观察性研究的结果与上面随机对照试验的结果并不一致。多项观察性研究研究结果显示，BTX-A注射治疗DESD可以显著降低术后PVR。还有研究结果显示，治疗组在最大尿流率、最大尿道闭合压、排尿次数和生活质量方面有明显改善。国内廖利民等[43]研究显示，EUS注射BTX-A可有效降低存在DESD的脊髓损伤患者的PVR、降低逼尿肌漏尿点压及尿道压力。有荟萃分析研究显示，存在DESD的脊髓损伤患者接受BTX治疗后，平均PVR从251.8 ml降至153.0 ml，疗效长达6个月[44]。但是研究认为BTX对于治疗存在DESD的脊髓损伤患者有一定疗效，对存在DESD的多发性硬化患者疗效不明显。这可能与两种疾病的病理生理学不同以及患者性别有关(脊髓损伤患者多为男性，多发性硬化患者多为女性)[23]。近期一项文献综述认为，由于以上随机对照试验研究对象人数太少且观察性研究本身具有偏倚，它们的结果质量有限[33]。总的来说，EUS注射BTX对于治疗逼尿肌括约肌协同失调可能短期内有一定的效果[45]，而EUS切开术由于疗效好、作用时间长可能是一个不错的治疗选择[33]。

BTX特异性作用于外周神经末梢，很少从注射部位广泛扩散引起全身症状，BTX的副作用包括：视力下降、四肢无力、口干、吞咽困难和便秘等[4]。BTX的全身副作用十分罕见，且多与使用剂量过高或者存在其他合并症有关[46]。BTX的绝对禁忌证包括：明确的尿路感染、对BTX及其成分过敏等。相对禁忌证为：妊娠状态、运动神经病变、正在使用影响神经肌肉接头的药物(比如氨基甙类抗生素)等[23]。BTX-A注射治疗下尿路疾病通常副作用较少，患者耐受较好。Dykstra等[40]研究中患者出现了一过性的肌肉无力，这可能与两次注射间隔时间较短(1周)有关。后来，他们将BTX-A的注射时间间隔调整为至少2周，未再出现肌肉无力的副作用[33]。观察性研究曾报道BTX-A注射后由于EUS去神经化而压力性尿失禁加重的情况，这可能是患者术后不满意的主要原因之一[30]。因此，术者向患者讲明可能出现压力性尿失禁的并发症是十分必要的[27]。

5 总结

虽然小规模试验表明EUS注射BTX治疗DESD短期内有一定的有效性和安全性，但是这可能受到患者性别和不同基础疾病病理生理学的影响。而且，需要多中心随机对照试验进一步研究EUS注射BTX注射方式以及其有效性和安全性。对于EUS注射BTX治疗DESD的基础研究也有待进一步深入。

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Useofbotulinumtoxininthetreatmentofdetrusorexternalsphincterdyssynergia

ShangZhenhua1YanHao1JiaChunsong1CuiBo1GaoWei1WangXu1WangJukun1WangQi1CuiXin1OuTongwen1

(1Department of Urology, Xuanwu Hospital Capital Medical University, Beijing 100053, China)

Ou Tongwen, outongwen@sohu.com

Detrusor external sphincter dyssynergia (DESD) is common urodynamic findings in patients with suprasacral spinal cord injury, and multiple sclerosis. Patients' quality of life is impacted severely if the condition is not treated appropriately. As a common neurotoxin, botulinum toxin works through inhibiting vesicular neurotransmitter release at the neuromuscular and neuroglandular junctions. External sphincter injections of botulinum toxin were of short-term efficacy by relaxing external sphincter passively. However, efficacy may be affected by pathophysiology of disease states, or the sex distribution of patients. In this study we review the mechanism, safety, efficacy and side effects of botulinum toxin in treating detrusor external sphincter dyssynergia.

botulinum toxin; detrusor external sphincter dyssynergia; efficacy

R694

A

欧彤文，outongwen@sohu.com

2017-08-08

10.19558/j.cnki.10-1020/r.2017.05.015

北京市教育委员会科技发展计划面上项目(KM201410025016)