厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌缓慢进展后间插疗法的临床疗效

陆英杰+朱正洪+吕帆真

肺癌是目前全球发病率和致死率最高的恶性肿瘤，其5年生存率仅为15%左右＼[1＼]。非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌患者的85%＼[2＼]，大部分患者确诊时已处于中晚期Ⅲb 期或Ⅳ期，丧失手术根治的机会，而以全身治疗为主。含铂类药物联合应用是目前治疗NSCLC的治疗方案，但其疗效已达到平台期，无法再获提高。研究显示，含铂类药物联合化疗的客观有效率约为30%，中位生存期为8～9个月，1年生存率为30%～60%＼[4＼]。隨着对信号转导通路以及靶向分子药物研究的不断深入，靶向治疗已成为肿瘤治疗的新型模式，具有极大的发展前景。目前临床应用最多的是针对表皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKIs），主要包括吉非替尼和厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼等，这为晚期NSCLC患者带来了新希望。

最初的研究显示，EGFRTKIs对不吸烟的东方女性肺腺癌患者较为敏感，有效率可达40%以上＼[4＼]。化疗后病情进展的NSCLC患者中约10%对EGFRTKIs治疗有效＼[5＼]。IPASS研究＼[6＼]首次证实了吉非替尼能显著延长EGFR突变NSCLC患者的无进展生存期（progressionfree survival，PFS）。随后的OPTIMAL研究＼[7＼]也证明了厄洛替尼的良好疗效。尽管如此，随着治疗时间的延长，多数患者仍会出现EGFRTKIs耐药，再次出现肿瘤进展。目前，针对EGFRTKIs治疗失败患者的后续治疗方案尚无定论，其原因可能是不同临床失败模式从后续治疗方案获益的程度存在差别。前期临床试验FASTACT2的研究结果显示，化疗联合厄洛替尼的间插疗法能有效延长晚期NSCLC的PFS＼[7＼]。现对110例厄洛替尼治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者应用间插治疗，初步观察和评估临床疗效及安全性，为EGFRTKIs治疗失败的晚期NSCLC患者后续治疗方案的制定提供依据。

1对象与方法

1.1一般资料

入组标准：年龄≥18 岁；ECOG评分≤2；经病理证实；参照国际抗癌联盟（UICC）制定的肺癌TNM分期标准为ⅢB、Ⅳ期非小细胞肺癌，不能接受根治性手术或放疗；厄洛替尼治疗后出现缓慢进展的患者（疾病控制6个月及以上；与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加；症状评分1及以下）＼[8＼]，且停止治疗4个月以上；根据美国国家肿瘤研究所实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）至少有1个可测量病灶；预计生存期12周及以上；既往未接受过含铂联合吉西他滨治疗；无其他类型恶性肿瘤病史；血常规正常，无心、肺、肝、肾功能疾病，无严重伴随疾病。排除标准：同时接受放疗、化疗或其他全身抗肿瘤治疗者；合并有小细胞肺癌患者或其他恶性肿瘤者；大手术伤口未完全愈合者；怀孕或哺乳期患者。

本研究共纳入2014年6月至2015年6月复旦大学附属华东医院收治的厄洛替尼治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者110例，男性60例，女性50例，年龄41～76岁，中位年龄56.3岁，有吸烟史者31例，非吸烟者79例。所有患者均以厄洛替尼为一线治疗。病理类型：腺癌80例、腺鳞癌18例、大细胞癌12例。转移部位：骨转移39例、肺转移21例、脑转移18例、肝转移21例、肾转移11例。EGFR基因突变39例，无突变或未检测71例。本研究经医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2治疗方法

110例厄洛替尼治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者均采用化疗药物间插厄洛替尼进行治疗。参照FASTACT2临床试验＼[7＼]的治疗方案，本研究制定的间插治疗方案具体为：吉西他滨1 250 mg/m2，d1、d8；卡铂75 mg/m2，d1；厄洛替尼150 mg，d15～d21，以21 d为1个周期。治疗期间定期复查血常规、肝肾功能，每完成2个周期间插治疗后均评价疗效，治疗持续至疾病进展或出现不能耐受的毒副反应。

1.3疗效评价

按照RECIST进行疗效评价，分为完全缓解（complete remission， CR），部分缓解（partial remission， PR），疾病稳定（stable disease， SD），疾病进展（progressive disease， PD）。CR指影像学或内镜检查病灶完全消失，并且维持至少4周。PR指所有病灶最大长径和最大垂直径的乘积缩小超过50%，并且维持至少4周。SD指所有病灶最大长径和最大垂直径的乘积缩小50%及以下或增大25%及以下，并且维持至少4周。PD指有1处以上的病灶最大长径和最大垂直径的乘积增大超过25%或出现新发病灶。客观有效率（objective response rate，ORR）是指CR与PR患者之和占全部治疗例数的百分比，疾病控制率（disease control rate，DCR）是指CR、PR、SD患者之和占全部治疗例数的百分比。无进展生存期（progression free survival，PFS）为从治疗开始至疾病进展或死亡的时间。

1.4疾病进展速度评价标准

暴发进展指疾病控制3个月及以上；肿瘤负荷较以往快速增加；症状评分达到2。缓慢进展指疾病控制6个月及以上；肿瘤负荷肿瘤负荷较以往轻微增加；症状评分1及以下。局部进展指疾病控制3个月及以上；孤立性颅外进展或颅内进展；症状评分1及以下。

1.5不良反应评价

按照NCICTC 3.0版标准进行，分为Ⅰ～Ⅳ级。如果发生Ⅲ级及以上毒副反应，则延期治疗，直至降为Ⅱ级再次应用，并且下一周期药物减量25%使用；若2次减量后仍出现Ⅲ级及以上毒副反应，则停止治疗。

2结果

2.1基本情况

患者基本资料见表1。

2.2疗效评估

截至2016年8月30日，无患者死亡，110例患者的随访时间11～26个月，平均随访时间（16.3±5.6）个月。随访期间，CR 0例，PR 47例（42.7%），SD 41例（37.2%），PD 21例（20.1%），ORR为42.7%，DCR为79.9%。患者的PFS为（16.61 ±0.47）个月。见图1。

2.3毒副反应评价

110例晚期NSCLC患者间插治疗期间的毒副反应主要包括骨髓抑制、皮肤黏膜反应、消化道反应、虚弱、肝功能异常以及周围神经毒性。均为Ⅰ～Ⅲ级毒副反应，其中16例患者出现Ⅲ级毒副反应，6例患者出现Ⅲ度中性粒细胞减少，5例患者出现Ⅲ度血小板减少，2例患者出现Ⅲ度贫血，3例患者出现Ⅲ度皮肤黏膜反应。以上患者均经对症支持治疗及减少用药剂量得以缓解。本组病例中，无患者发生Ⅳ级毒副反应发生，也无患者因严重毒副反应而退出治疗。

3讨论

肺癌是目前人类癌症死亡的首要原因，非小细胞肺癌是肺癌的主要病理类型，晚期非小细胞肺癌如得不到有效治疗，中位生存期为4～5个月，1年生存率低于10%。近年来，肿瘤治疗已从细胞毒性攻击治疗向生物靶向治疗过渡，分子靶向药物已成为治疗新的肿瘤治疗模式，相对传统化疗药物，不仅疗效显著，且不良反应少。厄洛替尼为一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI），是目前治疗晚期非小细胞肺癌的主要靶向药物之一。晚期NSCLC二、三线治疗的大样本Ⅲ期临床试验证实，厄洛替尼单药治疗能显著延长患者的生存期＼[9＼]。有研究报道＼[2＼]，30例晚期非小细胞肺癌患者化疗失败后给予口服厄洛替尼，客观有效率为23.3%，疾病控制率76.7%，且患者对治疗的耐受性好，不良反应少。

尽管厄洛替尼靶向治疗效果显著，但随着治疗时间的延长，多数患者仍会出现EGFRTKIs耐药。2010年，Jackman等＼[10＼]首次提出了EGFRTKIs获得性耐药的概念，即EGFR敏感突变的患者EGFRTKIs治疗后获得CR或PR或SD 6个月以上，再次出现肿瘤进展。Yang等＼[8＼]在EGFRTKIs获得性耐药的概念基础上，根据疾病控制时间、肿瘤负荷及肿瘤相关症状将EGFRTKIs耐药进展的临床模式分为暴发进展、缓慢进展及局部进展。治疗建议是：暴发进展者停用EGFRTKIs治疗，转为化疗；缓慢进展者继续使用EGFRTKIs；局部进展者继续使用EGFRTKIs，并联合局部治疗。针对EGFRTKIs耐药进展后的研究显示，一线吉非替尼治疗进展后再继续使用吉非替尼联合化疗与更换为单纯化疗相比，患者的PFS未能得到显著改善＼[11＼]。另一项研究显示，厄洛替尼治疗进展后患者，PFS可延长3.1个月＼[12＼]。研究结果的不一致可能与这两项研究没有根据病情的临床进展模式进行分类研究。

本研究对2014年6月至2015年6月收治的110例厄洛替尼一线治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者应用间插治疗，并评估其临床疗效及安全性。截至2016年8月30日， 110例患者的随访时间11～26个月，平均随访时间（16.3±5.6）个月。随访期间，110例厄洛替尼治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者中，无患者死亡，CR 0例，PR 47例（42.7%），SD 41例（37.2%），PD 21例（20.1%），ORR为42.7%，DCR为79.9%，患者的PFS为（16.61±0.47）个月。间插治疗期间的毒副反应均为Ⅰ～Ⅲ级毒副反应，对症治疗及减少用药剂量均可得到缓解，无患者发生Ⅳ级毒副反应发生，也无患者因严重毒副反应而退出治疗。研究结果表明，厄洛替尼一线治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者仍可以从间插治疗中继续受益。间插疗法安全可靠，患者对治疗的耐受性好，不良反应少，可以作为EGFRTKIs治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者的后续治疗方案。有科学家推测，NSCLC肿瘤组织中同时存在对EGFRTKIs敏感和不敏感的两类肿瘤细胞，EGFRTKIs的疗效取决于敏感细胞所占比例。伴随着敏感细胞敏感性下降，疗效随之降低，间插疗法可使细胞敏感性恢复，使患者从EGFRTKIs复治中获益，但是治疗时间上要间隔4个月＼[13＼]。

本研究尚有一些局限：第一，本研究仅对厄洛替尼治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者應用间插疗法的临床疗效和安全性进行初步的评估，目前，所有患者均处于随访期，无患者死亡，总生存期有待后续统计。第二，针对EGFRTKIs治疗失败患者的后续治疗方案目前并无定论，可能与不同临床失败模式从后续治疗方案获益的程度存在差别有关，因此本研究没有设立相应的对照组，在后续扩大样本的研究中，将考虑增加相应的对照组，以增加结果的可信度。第三，本研究仅纳入了厄洛替尼一线治疗后缓慢进展的晚期NSCLC患者为研究对象，而对其他临床进展模式尚未研究，对间插治疗的适应证以及最佳的间插用药时间等问题还有待进一步研究。最后，大量研究结果提示EGFRTKI获益的本质是EGFR突变，而EGFR 野生型患者均无法从中获益。因此，在今后的研究设计中，要尽可能将受试人群根据EGFR突变型和野生型进行分组研究，将更有意义。

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（收稿日期：20161012）