马龙腾+杨帆+曹广文
摘要:目的方法结果结论寨卡病毒于1947年被发现,既往认为该病毒主要在亚洲、欧洲、非洲流行,然而在2015年,该病毒传播至美洲,首先在巴西暴发,随后蔓延至美洲绝大部分国家。该病毒是一种黄病毒,可分为亚洲型与非洲型。大部分寨卡病毒感染者为无症状感染,但是寨卡病毒具有嗜神经性和致畸作用,可诱发成人GuillainBarré综合征和新生儿小颅畸形。蚊媒传播是该病毒的主要传播方式,此外,该病毒还可通过血液传播、性传播和母婴传播。目前,寨卡病毒最有效的防控方法是控制伊蚊,尚无针对寨卡病毒的疫苗上市。
关键词: 寨卡病毒;流行病学;致畸作用;小颅畸形;蚊媒传播 中图分类号: R 188.11文献标志码: A
寨卡病毒自1947年首次被发现以来,在很长一段时间内并没有受到重视,研究者普遍认为寨卡病毒在非洲中部、亚洲东南部等所谓的“旧世界”中流行,而且病毒生存期较短、致病力不强。但是在2015年,寨卡病毒从“旧世界”传播到了“新世界”,首先在巴西暴发,并迅速蔓延至其他美洲国家,继而迅速在全球范围内传播。寨卡病毒目前呈现全球流行态势,截至2016年10月16日,全球共有73个国家和地区曾报道了寨卡病毒的本地传播\[1\],世界卫生组织将寨卡病毒的传播定位为“国际关注的紧急公共卫生事件”,并呼吁各国予以高度重视。截至目前,我国大陆已报道至少17例输入性寨卡病毒感染病例,鉴于目前国际旅游、贸易日益等跨国人口流动日益增多,我们对寨卡病毒必须保持高度警惕。此外,孕妇感染寨卡病毒可能导致严重的新生儿小颅畸形,成人感染寨卡病毒可能诱发GuillainBarré综合征。本文介绍寨卡病毒的流行病学特点、病原学特征、临床特点、流行过程的基本环节和预防措施。1流行病学特点
1.1地区分布
寨卡病毒首先发现于非洲中部的赤道国家——乌干达。自寨卡病毒被发现后的数十年内,该病毒流行的报道仅限于非洲的赤道地区和东南亚的一些地区,1979年的一项血清学研究显示,在尼日利亚,寨卡病毒的既往感染率约为31%\[2\]。在1977—1978年的另一项研究中,印度尼西亚爪哇岛医院急诊部门的219例发热患者中寨卡病毒病的患病率为7.1%\[3\]。
然而,近年来寨卡病毒的传播明显加速。2007年,寨卡病毒在太平洋西部的岛国——密克罗尼亚的雅浦岛(Yap Island)暴发。随后,2013—2014年,该病毒在太平洋中部的法属玻利尼西亚(French Polynesia)暴发,这是寨卡病毒首次出现于非洲和亚洲之外的区域。2015年,寨卡病毒抵达美洲,首先在巴西暴发,并迅速传播至美洲的绝大部分国家。
总起来看,寨卡病毒的分布可以分为“旧世界”和“新世界”两个流行区,“旧世界”流行区主要包括非洲中部、东南亚地区和太平洋地区,“新世界”流行区主要指美洲地区,包括美国、墨西哥、巴西、委内瑞拉、阿根廷、哥伦比亚等国家。而我国目前报道的寨卡病毒病例均为输入性病例,即从寨卡病毒流行区来华(归国)的人员,目前主要分布在广东、广西等地区。
1.2人群分布
人群对寨卡病毒的易感性与人群免疫水平和暴露于蚊媒的概率相关。据报道,在寨卡病毒本地传播的疫区,寨卡病毒感染的平均年龄为10~38岁,以青壮年为主,无明显的性别差异\[4\]。出现这种年龄分布的原因可能是青壮年外出工作的时间较长,接触蚊媒的概率较多。总体来说,在缺乏对寨卡病毒特异性免疫的人群中,各年龄段人群对该病毒普遍易感,在暴发时的总体感染率可达70%以上\[5\]。
1.3时间分布
寨卡病毒感染的发病与蚊群的密度及活动的频繁程度密切相关。而蚊群的消长主要受当地气候的影响。在气温较高、蚊群活动频繁的季节,寨卡病毒的传播相对迅速。
1.4流行历史
1.4.1雅浦岛疫情2007年,雅浦岛出现了由输入性病例引发的寨卡病毒暴发。4个月的时间内,当地出现了108例病例和75例疑似病例,血清学普查显示73%以上的居民在此次暴发中受到了感染。出现症状的患者中,61%的患者为女性,平均年龄为36岁(1~76岁)。受感染者主要表现为急性出疹、发热、关节痛和结膜炎等轻微症状,没有住院病例和死亡病例\[5\]。
1.4.2法属玻利尼西亚疫情继雅浦岛寨卡疫情之后,从2013年10月到2014年4月,在太平洋东南部的法属玻利尼西亚暴发了一次新的寨卡病毒疫情。虽然引发此次暴发的病毒株与雅浦岛的病毒株同属亚洲型寨卡病毒,但是其规模更大,在暴发的前4个月中共报道了2.8万例疑似病例\[6\]。值得注意的是,在寨卡病毒流行期间,当地GuillainBarré綜合征的发病率明显上升,从2013年11月到2014年2月,法属玻利尼西亚新发42例GuillainBarré综合征病例,相比于2009—2012年,当地总共仅出现了21例GuillainBarré综合征病例\[6\]。病例对照研究发现,在这42例患者中,41例(98%)GuillainBarré综合征患者血清抗寨卡病毒IgM或IgG抗体阳性,而当地住院患者对照组的血清寨卡病毒阳性率约为56%\[7\]。
1.4.3巴西疫情2015年3月26日,巴西东部的Bahia省确诊了24例寨卡病毒感染病例,此为寨卡病毒在巴西暴发的开端。据巴西卫生部估计, 2015年该国出现的寨卡病毒疑似病例数在44万~130万例之间。经鉴定,引发此次暴发的毒株与法属玻利尼西亚的毒株相同,这也提示此次暴发的源头可能是来自上述地区的输入性病例。后来,疫情迅速蔓延至美洲各个国家,在疫情传播的过程中,哥伦比亚出现了寨卡病毒暴发,并出现了超过6.5万例疑似病例\[8\]。同样,寨卡病毒的流行与GuillainBarré综合征发病率的升高密切相关,在该病毒流行期间,巴西的GuillainBarré综合征发病率上升了20倍\[9\]。
此外,寨卡病毒流行期间,巴西的新生儿小颅综合征发病率明显升高。在寨卡病毒暴发之前,巴西的小颅综合征的新发病例每年低于200例。在寨卡病毒暴发期间(2015年中至2016年1月),巴西共确诊了404例新生儿小颅综合征病例。但实际病例数可能更高, 因为同期共有4 783例小颅综合征疑似病例,而其中大多数病例未接受系统的临床检查\[9\]。
2病原学特征
2.1病毒结构
寨卡病毒是一种有衣壳的二十面体正链RNA病毒,属黄病毒科。寨卡病毒与其他黄病毒科病毒结构类似,如黄热病毒、登革热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒,尤其和斯庞德温尼病毒(Spondweni virus)最为接近。寨卡病毒的RNA基因组长度为10.8 kb,只有一个开放阅读框,翻译出的蛋白前体在宿主细胞质中被蛋白酶体切割成capsid(C)、premembrane(prM)、evelope(E)3个结构蛋白和NS1至NS7 7个非结构蛋白。编码结构蛋白的RNA序列相对保守,可以用作筛检的靶点。病毒在组装完成后会在宿主内质网和高尔基体中进行进一步修饰,才能成为具有感染力的成熟病毒\[1011\]。根据基因对比的结果,寨卡病毒可以分为亚洲型和非洲型。太平洋地区和美洲流行的病毒以亚洲型为主,非洲地区流行的病毒以非洲型为主。
2.2免疫特征
寨卡病毒的抗原结构与其他黄病毒科病毒非常类似\[12\]。有研究证明,黄病毒的prM蛋白、E蛋白和分泌性非结构蛋白1(NS1)是抗体的主要结合位点,这个规律同样适用于寨卡病毒\[3\]。寨卡病毒感染后,患者血清中长期存在寨卡病毒抗体,但是寨卡病毒抗体和其他黄病毒科病毒之间可能存在着广泛的交叉免疫反应,因此寨卡病毒的血清学精确诊断一直都是个难题。
3临床特点
3.1临床表现
3.1.1寨卡病毒病80%的寨卡病毒感染者为无症状感染,而出现症状的患者症状也缺乏特异性。例如,在雅浦岛寨卡病毒暴发期间,受感染者出现的症状如下:斑丘疹(90%)、发热(65%)、关节痛或关节炎(65%)、结膜炎(55%)、肌痛(48%)、头痛(45%)、眶后痛(39%)、水肿(19%)、呕吐(10%)\[3\]。寨卡病毒感染的潜伏期约为6 d,病毒血症的平均持续时间为10 d,症状大都持续少于7 d。绝大多数患者可以自愈,无需住院治疗。在无基础疾病的寨卡热患者中,几乎没有死亡病例。
3.1.2与寨卡病毒有关的疾病
(1)新生儿小颅畸形:小颅畸形又称小头综合征,是一种严重的神经发育障碍,指的是胎儿的头围相对于其性别与年龄的平均值小3个标准差以上。目前已有研究证实,孕期感染寨卡病毒可能导致胎儿罹患“先天性寨卡综合征”,该综合征以新生儿小颅畸形和脑发育不良为主要表现,同时还可能伴有颅内钙化、头皮赘余、关节挛缩和畸形足等发育异常。寨卡病毒具有嗜神经细胞性,不仅可以损伤胶质细胞和神经元,还可以影响神经祖细胞的发育,从而导致细胞死亡和异常发育,破坏胎儿的脑组织,并最终导致严重的脑发育不良和小颅畸形\[13\]。
寨卡病毒的致畸效应受到了广泛的关注。从感染的时机来看,早期妊娠和中期妊娠的早期是胎儿发育的重要时期,在此期感染寨卡病毒与胎儿畸形关系最为密切,而妊娠末期感染寨卡病毒与胎儿畸形的关系尚不明确。一项研究检测了88例有皮疹症状孕妇的寨卡病毒RNA,其中有72例感染,16例未感染。72例感染寨卡病毒的孕妇中,有42例接受了胎儿超声检查,胎儿畸形检出率为29%,而16例未感染寨卡病毒的孕妇超声检查未检出胎儿畸形。尸检的结果显示,畸胎的脑组织中可以培养分离出活寨卡病毒,并且在畸胎的神经元和胶质细胞中均检出了寨卡病毒RNA,这表明寨卡病毒可以通过胎盘屏障侵入胎儿的脑组织\[13\]。
(2)GuillainBarré综合征:GuillainBarré综合征是由于免疫系统对外周神经系统产生自身免疫而导致的快速进展的周围神经病,以肌无力为主要表现。在寨卡病毒暴发地区,GuillainBarré综合征发病率明显上升。举例来说,在法属波利尼西亚的寨卡病毒疫情中,出现了42例GuillainBarré综合征病例。患者出现了以下症状:系统性肌无力(64%)、局限性四肢肌无力(43%)、行走困难(44%)、反射消失(62%)、面瘫(62%)、吞咽困难(24%)、感觉异常(83%)。经过电生理分析,所有的病例均为急性运动轴索性神经病(acute motor axonal neuropathy,AMAN)型,以末梢神经受累为主。经输注免疫球蛋白,所有患者均痊愈,平均住院天数为11 d\[7\]。寨卡病毒与GuillainBarré综合征的关系目前仍不明确。据推测,寨卡病毒可能激活了机体的免疫系统,使免疫系统产生了针对神经系统的自身抗体,从而诱发了GuillainBarré综合征的发生。
(3)寨卡病毒致病中没有解决的问题:寨卡病毒在“旧世界”流行了很久,但是引起症状轻微,没有诸如小头畸形等神经毒性方面的报道。这其中的原因目前尚不清楚,可能有以下几种可能性:① “旧世界”人群可能存在寨卡病毒或抗原类似病毒的保护性抗体,形成免疫屏障,对寨卡病毒致病具有保护作用;② 病毒在2015年傳入南美洲,尤其是巴西时发生了一定程度的变异,引入了嗜神经特性,导致神经细胞凋亡或发育迟缓;③ 寨卡病毒对不同人种的致病力可能有所不同,在南美人群中比较容易致病。以上这些推断均需要科学研究予以解释。
3.2诊断
根据美国疾病预防控制中心发布的指南\[14\],寨卡病毒的诊断基于以下3点:① 患者有近期寨卡病毒疫区停留史或寨卡病毒感染者接触史;② 症状;③ 实验室检查结果。实验室检查主要包括:① 逆转录聚合酶链反应(RTPCR)检测患者血清中的寨卡病毒RNA。RTPCR检测血液的时间窗是起病后1周内,检测尿液的时间窗是起病后3周内,也可以用来检测羊水,但是羊水的检测结果与胎儿感染的关系尚不明确\[15\]。② 酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者血清中存在的寨卡病毒抗体IgM。在感染后10 d,可用ELISA法检测患者血清中的寨卡病毒IgM抗体\[16\]。随着时间的推移,血清中的IgM会转换为IgG并持续存在。但是,因为寨卡病毒抗体和其他由蚊媒传播的黄病毒科病毒如黄热病病毒、登革病毒之间存在着交叉免疫反应,所以尚不能明确血清寨卡病毒IgM/IgG抗体阳性的实际意义\[2\]。③ 空斑减少中和试验检测患者血清中的寨卡病毒特异性抗体。空斑减少中和试验可以检测到血清中的寨卡病毒特异性抗体,但是目前没有商业化的试剂盒可供临床使用。
3.3治疗和预后
对于寨卡病毒感染,目前没有特效疗法,也没有疫苗可供使用。对乙酰氨基酚可能对寨卡病毒感染有效。大多数患者无需特殊治疗即可自愈。寨卡病毒感染患者预后较好,死亡病例极少。
4寨卡病毒流行过程的基本环节
4.1传染源
寨卡病毒病患者、无症状感染者和非人灵长类动物是主要的传染源\[15\]。通过血清学检测,研究人员已经在啮齿动物和山羊等哺乳动物体内发现了寨卡病毒抗体,但是考虑到黄病毒科之间广泛的抗原抗体交叉反应,目前还不能证明任何非灵长类哺乳动物可以作为寨卡病毒的储存宿主,尚未在除蚊以外的非哺乳动物体内发现寨卡病毒。
4.2传播途径
4.2.1蚊媒传播寨卡病毒的主要传播媒介是埃及伊蚊和白纹伊蚊,其他媒介还有非洲伊蚊等7种伊蚊\[1718\]。寨卡病毒的最佳宿主是灵长类动物,尤其是人,传播过程可构成“蚊—灵长类动物—蚊”的循环。有研究者证明,含有寨卡病毒的猕猴血液可以感染埃及伊蚊,随后寨卡病毒可以在埃及伊蚊体内复制\[17\]。埃及伊蚊在感染寨卡病毒10~15 d后即可感染新的灵长类宿主,并可在感染后60 d内保持较高的病毒载量。埃及伊蚊不仅可以传播寨卡病毒,还可以传播黄病毒科的其他病毒,如基孔肯亚、登革热、黄热病毒,这也给寨卡病毒的血清学抗体诊断造成了一定的困难。埃及伊蚊在我国的分布比较局限,主要分布于海南省、广东省等亚热带地区\[1920\]。但是,白纹伊蚊在我国的分布非常广泛,主要分布在自沈阳、大连经天水、陇南至墨脱一线以东的广大区域\[21\]。上海也在白纹伊蚊的分布区之内。
4.2.2性传播2008年,一位在塞内加尔工作的美国生物学家在回国后出现了典型的寨卡病毒病症状,而他的妻子出现症状之前与他有过无保护性行为。随后他的妻子也出现了寨卡病毒病症状(妻子自2007年起从未离开过美国)。血清学检测证实夫妇两人均感染了寨卡病毒\[22\]。另一项研究表明,在男性患者的精液中可以分离出寨卡病毒\[23\]。上述结果表明寨卡病毒可以通过性行为传播。
4.2.3血液传播由于寨卡病毒感染后大多数为无症状患者,而无症状患者若在病毒血症期献血,有可能造成寨卡病毒的血液传播。在法属波利尼西亚寨卡病毒疫情期间,研究者检测了献血者的血液样本。自2013年11月至2014年2月,在1 505位献血者中,有42位(2.8%)献血者血液样本中检测到了寨卡病毒RNA。所有的献血者在献血时均没有表现出任何症状\[24\]。
4.2.4母婴传播在巴西暴发寨卡病毒疫情期間,研究者确认了寨卡病毒可以通过胎盘屏障实现母婴传播,并干扰胎儿的正常发育过程。在母亲的羊水和小颅畸形的婴儿血液和脑组织中均检测出了寨卡病毒\[13,25\]。
4.3易感人群
各年龄段的人群对寨卡病毒均普遍易感,目前未报道明确的性别差异。在一次暴发中,寨卡病毒的感染率可达70%以上。我国目前未出现寨卡病毒本地传播,也没有相关疫苗上市,我国人群对寨卡病毒缺乏免疫力,普遍易感。
5预防措施
5.1切断传播途径
根据世界卫生组织的建议,最主要的控制寨卡病毒的方法,是切断其传播途径,即控制伊蚊。可以在以下几个方面开展对伊蚊的综合治理。
5.1.1清本治源“清本治源”是指清除伊蚊的孳生地,阻断伊蚊的繁殖\[26\]。对于校园、小区等人群密集的公共区域,具体的清理措施有:① 必须清除各类积水容器、废弃用品,尤其要注意回收废旧轮胎,如不能及时回收,要进行防雨遮盖,或者进行打孔处理,防止积水。② 消除植物中的积水空间,填塞树洞和空树根,以“十”字砍刀法处理留根的竹子,使其内积水顺着缝隙自然流出。③ 保持下水道通畅,时常清理,并在出口处放置防蚊装置。④ 保持人工水池的清洁,可在其中饲养柳条鱼,严防孑孓孳生\[27\]。
室内清理更要仔细,具体的防蚊措施有:① 注意小水体里孑孓的孳生,任何瓶、罐,包括卫生死角里的易拉罐、矿泉水瓶等容器都是蚊虫喜爱的孳生地,必须经常打扫。常用的容器注意清洗,不常用的容器应倒扣放置或加盖密闭\[28\]。② 水生植物5~7 d换一次水,同时清理根须并冲洗花盆内壁。③ 长时间外出时,注意盖好抽水马桶的盖子,避免蚊虫产卵。
5.1.2物理防护居民在家中应正确使用纱窗、纱门、蚊帐等防蚊装置,在伊蚊活动的高峰时段注意关好纱窗、纱门。夜间睡眠时可采用灭蚊灯对蚊群进行诱杀。居民外出活动时,应穿长袖衣裤,防止蚊虫叮咬。
5.1.3化学防治化学防治也是防蚊灭蚊的重要手段。对于一些难以清理的积水,应使用药物灭蚊。可在家中使用安全的灭蚊药物喷洒灭蚊,喷洒后关闭门窗。伊蚊的活动高峰是日出前后1~2 h和日落前后1~2 h,可以在伊蚊活动的高峰时段重点喷洒灭蚊,效果较好。居民外出时,应正确合理地使用驱避剂。
此外,从寨卡病毒疫区来华(归国)的人员应正确使用安全套,防止寨卡病毒的性传播。在寨卡病毒疫区,应对献血者的血样进行检测,防止寨卡病毒通过血液传播。
5.2控制传染源
国家出入境检验检疫局须加强检验检疫工作,对于输入性寨卡病毒感染病例,需追查其密切接触者并采取适当的隔离措施,防止因输入性病例导致本地传播。
5.3保护易感人群
5.3.1疫苗开发目前市面上没有针对寨卡病毒的疫苗。由于寨卡病毒有致畸作用,故针对寨卡病毒的疫苗,应对孕妇和胎儿具有良好的安全性。目前可以借鉴的是针对西尼罗病毒和登革热病毒的DNA疫苗\[29\],这种疫苗相对安全。有研究表明,用选择性编码M和E蛋白的寨卡病毒DNA免疫野生型小鼠,可以使受试动物免于寨卡病毒感染\[30\]。除DNA疫苗之外,减活疫苗也是另一种备选方案\[31\]。登革热病毒与寨卡病毒的抗原结构类似,未来有可能开发同时针对登革热病毒和寨卡病毒的疫苗\[32\]。但是,预计在未来很长的一段时间内,寨卡病毒疫苗不会面世。
5.3.2其他孕婦应避免前往寨卡病毒疫区,防止因感染寨卡病毒而导致严重的胎儿畸形。
6总结
寨卡病毒是一种黄病毒,主要由伊蚊传播。曾在世界上不同地区传播暴发,疫区人群感染率较高。虽然寨卡病毒病的症状大多较轻,但是该病毒与GuillainBarré综合征和新生儿小颅畸形相关,给全球公共卫生系统带来了巨大的负担和挑战,我国也不例外。伊蚊,尤其是白纹伊蚊在我国有广泛的分布,埃及伊蚊在海南地区分布。自2016年以来,我国已出现多例寨卡病毒输入性病例,由输入性病例导致国内疫情暴发的可能性仍然存在。在目前的技术背景下,控制传播媒介是最重要的预防措施。我们应该对寨卡病毒保持足够的警惕,做好病媒生物控制,严防寨卡病毒的本地传播。
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