低分子肝素治疗不明原因复发性流产的疗效

赵正云，刘丽燕，陈月美，梁 进，刘丽丽，郑 君，丁春桃(佛山市南海区第六人民医院妇产科，广东 南海 528248 )

复发性流产是指与同一配偶发生连续3次或3次以上的自然流产。复发性流产病因复杂，可与染色体异常、母体生殖道异常、母体内分泌异常、免疫功能异常、生殖道感染及宫颈机能不全等因素相关，部分无明显原因。对复发性流产的治疗，其治疗方法较多，如抗凝疗法、主动免疫疗法、被动免疫疗法及中医中药疗法等。但是，目前临床对不明原因复发性流产的治疗方法仍存在一定争议[1]。为此，本研究探讨低分子肝素治疗不明原因复发性流产的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2014 年5月至2016年8月佛山市南海区第六人民医院收治的不明原因复发性流产患者112例。纳入标准：1)近3年自然流产至少2次；2)夫妇染色体无异常，抗HLA-Ⅰ/Ⅱ抗体、抗子宫内膜抗体及心磷脂抗体检测结果均阴性；3)妊娠期女性内分泌指标无异常，既往无缺陷及自身免疫性疾病，无冠心病、高血压等；4)妊娠期女性入组前90 d未口服任何避孕药物、促纤溶药物以及抗凝药物等；5)患者及其家属均对本研究知情，并签署知情同意书。排除标准：1)子宫畸形，生殖道感染，男方精液异常；2)患有严重的心、肝、肾疾病等；3)肿瘤患者。将112例患者按随机数字表法分为2组：对照组56例，年龄(29.68±4.18)岁，孕次(3.30±0.75)次，体质量(58.19±6.35)kg，孕5周。治疗组56例，年龄(29.13±4.56)岁，孕次(3.19±0.70)次，体质量(58.78±6.46)kg，孕5周。2组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

2组均采用常规治疗，包括黄体酮、绒毛膜促性腺激素、维生素E、叶酸等治疗。在此基础上，治疗组采用低分子肝素4000 U脐周皮下注射，2 次·d-1，并密切观察患者腹部皮下注射部位瘀斑、硬结及是否有渗血情况，是否有阴道流血、皮肤瘀点、瘀斑等出血情况。定期复查血常规、凝血功能、D-二聚体，如出现血小板减少50%、活化部分凝血活酶时间(APTT)升高>1.5倍、凝血酶时间(TT)升高>4倍的3种情况中任意1种情况即停止使用低分子肝素钠注射液。2组治疗至孕12周。

1.3 观察指标

观察2组治疗前后血清Th1型细胞因子[干扰素-γ(INF-γ)]、Th2型细胞因子[白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)]和血浆D-二聚体、前列环素2、血栓素A2及活产率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组活产率的比较

治疗组活产48例，活产率为85.71%；对照组活产40例，活产率为71.43%。治疗组活产率明显高于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后血清IL-4、IL-10、INF-γ水平的比较

2组治疗前血清IL-4、IL-10、INF-γ水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与同组治疗前比较，2组治疗后血清IL-4、IL-10水平均明显升高，血清INF-γ水平明显降低，均P<0.05；与对照组比较，治疗组治疗后血清IL-4、IL-10、INF-γ水平均明显降低，P<0.05。见表1。

表12组治疗前后血清IL-4、IL-10、INF-γ水平的比较

组别n时间IL-4IL-10IFN-γ治疗组56治疗前21．67±2．2354．24±5．46122．61±11．91治疗后42．37±3．13∗#106．35±6．31∗#97．32±7．68∗#对照组56治疗前21．58±2．3454．14±5．59122．46±11．73治疗后57．35±4．01∗121．83±7．32∗109．24±9．89∗

*P<0.05与同组治疗前比较，#P<0.05与对照组治疗后比较。

2.3 2组治疗前后血浆D-二聚体、前列环素2、血栓素A2水平的比较

2组治疗前血浆D-二聚体、前列环素2、血栓素A2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与同组治疗前比较，2组治疗后血浆D-二聚体、前列环素2、血栓素A2水平均明显降低，均P<0.05；与对照组比较，治疗组治疗后血浆D-二聚体、前列环素2、血栓素A2水平均降低更明显，均P<0.05。见表2。

组别n时期D-二聚体ρ/(μg·L-1)前列环素2ρ/(ng·L-1)血栓素A2ρ/(ng·L-1)治疗组56治疗前511．52±30．22145．26±20．98138．56±20．88治疗后209．11±18．34∗#76．13±15．21∗#82．13±18．84∗#对照组56治疗前520．82±30．14144．14±19．55136．24±20．86治疗后498．47±20．16∗137．23±17．57∗122．01±21．81∗

*P<0.05与同组治疗前比较，#P<0.05与对照组治疗后比较。

3 讨论

不明原因复发性流产是一种多因素参与的复杂性疾病，其发病机制至今尚不十分清楚治疗难度较大，不仅加重患者的心里压力，还增加其经济负担，影响其生活质量。

低分子肝素是临床常用的抗凝药物，对胎儿影响较小，具有一定的抗Xa/Ⅱa活性，半衰期较长，生物利用度较高，且对血小板功能、脂质代谢及血浆活化部分凝血酶原时间等影响不大，目前多认为是首选抗凝药物[2-3]。不明原因复发性流产患者孕早期出现滋养细胞增殖和侵袭能力不足的现象，容易出现胚胎发育异常和流产。低分子肝素可对滋养细胞凋亡途径进行抑制，对滋养细胞增殖发挥调节和促进作用，有利于保护胎儿正常生长。同时，低分子肝素还有免疫调节和免疫抑制作用，可降低淋巴细胞和多核白细胞活性，减轻炎症反应，有效激活补体，对肥大细胞产生肿瘤坏死因子进行抑制，并抑制白细胞介素-4。同时，低分子肝素还可保护胚胎免受免疫攻击，有效提高活产概率[4-5]。本研究结果显示，治疗组活产率明显高于对照组(85.71% 比71.43%，P<0.05)。2组治疗前血清IL-4、IL-10、INF-γ水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，治疗组治疗后血清IL-4、IL-10、INF-γ水平均明显降低(P<0.05)。2组治疗前血浆D-二聚体、前列环素2、血栓素A2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，治疗组治疗后血浆D-二聚体、前列环素2、血栓素A2水平均降低更明显(均P<0.05)，提示低分子肝素治疗不明原因复发性流产的疗效显著，可有效促进胚胎生长发育，改善妊娠结局，但必须加强用药监测，从而保障围产儿安全。

[1] 陈映婷，郭晴虹.丙种免疫球蛋白联合低分子肝素治疗不明原因复发性流产的临床观察[J].中国当代医药，2014，21(3)：49-50，53.

[2] 赵立荣.低分子肝素联合阿司匹林、滋肾育胎丸治疗复发性流产的疗效观察[J].当代医学，2015，21(18)：148-149.

[3] 王慧娟.肝素联合阿司匹林治疗复发性流产疗效及外周血PAI-1和t-PA的变化[D].天津：天津医科大学，2014.

[4] 李泰康.低分子肝素钠在不明原因的复发性自然流产中的应用效果分析[J].海峡药学，2017，29(1)：147-148.

[5] Bernardi L A，Plunkett B A，Stephenson M D.Is chromosome testing of the second miscarriage cost saving? A decision analysis of selective versus universal recurrent pregnancy loss evaluation[J].Fertil Steril，2012，98(1)：156-161.