重组人血管内皮抑制素在女性恶性肿瘤治疗中的临床应用

赖军明，林 红，罗 辉，胡 爽(1.南昌大学a.研究生院医学部015级； b.第一附属医院肿瘤科，南昌 330006；.中国人民解放军第17l医院肿瘤科，江西 九江 33000)

重组人血管内皮抑素(rh-endostatin，商品名：恩度)是我国科学家采用大肠杆菌基因工程作为蛋白表达体系，创造性地在内皮抑素的基础上于肽链N端添加9个氨基酸自行研制出的一种多靶点的血管内皮抑制药物，通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移，同时诱导其凋亡，从而发挥抗血管生成作用；另外，还通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩[1]。根据我国Ⅰ、Ⅱ以及Ⅲ期临床实验结果，国家CFDA已于2006年9月批准恩度联合NP化疗作为一线方案治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)，并且连续被收入NCCN临床实践指南(中国版)。受恩度联合化疗治疗晚期NSCLC获得成功的启迪，同时鉴于血管形成是所有恶性肿瘤发生发展过程中的必由之路，恩度已经被广泛运用于其他恶性肿瘤中[2]。其中乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌是当今女性最常见的3种恶性肿瘤，严重危害女性患者的生命和健康[3]，传统的放化疗很难再延长这些恶性肿瘤晚期患者的生存期，亟待新的治疗手段来改善这类患者的疗效。本文就近年恩度在女性恶性肿瘤治疗中的应用研究进展进行综述。

1 在乳腺癌治疗中的应用

乳腺癌(breast carcinoma)是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，全球每年的新发病例超过120万，死亡人数约50万，其中复发转移性晚期乳腺癌患者往往失去手术的机会，主要的治疗方式为全身化疗及内分泌治疗。随着分子生物学等相关技术的不断发展以及人类对乳腺癌的发病机制、分子生物学特点的深入研究，肿瘤抗血管生成靶向治疗逐渐已成为乳腺癌治疗的一大治疗方向。

乳腺癌是血供丰富的实体肿瘤，而肿瘤的发生依赖于新生血管的形成，新生血管不仅能为肿瘤提供更多的营养物质，同时也让癌症细胞从乳房扩散到体内的其他远处部位，进而产生肿瘤的侵袭和远处转移[4]。Bevacizumab(贝伐珠单抗)是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子(VEGF)的生物学活性而起作用。Gray等[5]研究发现，Bevacizumab能显著提高乳腺癌晚期患者的无进展生存期(从5.8个月到11.3个月)和客观缓解率(从22.2%到48.9%)。Valachis等[6]曾发表的一篇Meta分析研究也表明Bevacizumab联合化疗能提高转移性乳腺癌患者的无进展生存期(progression free survival，PFS)和有效率(response rate)。同样重组人血管内皮抑素对VEGF的信号传导通路有显著抑制作用，它能特异性地抑制血管内皮细胞增值和迁移，抑制肿瘤的生长和转移。有研究[7-8]证明重组人血管内皮抑素联合TP方案对人MCF-7乳腺癌裸鼠移植瘤中的VEGF、MMP-2(基质金属蛋白酶-2)的表达程度降低。

一项前瞻性、随机、对照、Ⅱ期临床试验[9]发现重组人血管内皮抑素联合化疗(n=33)和单纯化疗组(n=31)的客观反应率分别为90.9%、67.7%(P=0.021)，且不增加乳腺癌患者的毒性。夏欣欣等[10]将晚期乳腺癌患者56例随机分为联合化疗组(重组人血管内皮抑素+TC方案)和单纯化疗组(TC方案)各28例，分别于治疗前及治疗2个周期后检测2组血清VEGF水平，并与同期28例健康体检者(对照组)比较，结果发现联合化疗组有效率(75.0%)高于单纯化疗组(46.4%)(P<0.05)，且不良反应无明显不同(P>0.05)；对于VEGF的变化，两组的治疗前血清VEGF水平虽均高于对照组(P<0.05)，然而治疗后联合化疗组血清VEGF水平低于单纯化疗组与治疗组(P<0.05)，而化疗组治疗后血清VEGF水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。说明重组人血管内皮抑素联合TC方案治疗晚期乳腺癌可提高疗效，降低血清VEGF水平，不增加化疗的不良反应。最近有研究[11]将重组人血管内皮抑素联合紫杉类为基础的方案治疗HER-2阴性乳腺癌，中位无进展生存期(mPFS)可提高为10.8个月(8.0～12.1个月)。上述在乳腺癌的研究及临床应用表明重组人血管内皮抑素联合化疗治疗转移性或晚期的乳腺癌具有疗效肯定及不良反应小的优势，且安全性高，值得在临床中推广及应用。

2 在宫颈癌治疗中的应用

宫颈癌(cervical carcinoma)发病率仅次于乳腺癌，近年来有年轻化的趋势，总所周知90%宫颈癌患者伴高危型HPV病毒感染，通过早期筛查及早治疗后，宫颈癌发病率及死亡率虽逐渐下降，但它仍是危害妇女生命的主要疾病[12]。对于中晚期宫颈癌患者，同步放化疗治疗尽管可以缩小肿瘤的原发病灶，改善宫旁的浸润情况，但同步放化疗的治疗方法不能有效解决肿瘤的扩散与转移问题，对于这种问题，抗肿瘤血管生成治疗将能解决这种难题。

宫颈癌组织内存在大量新生血管，其肿瘤微血管密度与其恶性程度和生物学特性密切相关，所以近年来对于中晚期宫颈癌采用放化疗的基础上加用阻断血管生成的药物成为研究的热点。之前已有研究[13-14]证明抗VEGF的Bevacizumab可以减小宫颈癌灶，延迟肿瘤生长，抑制宫颈癌转移，用于晚期和复发型宫颈癌的治疗。对于内皮抑素的实验研究，一项通过建立人宫颈癌裸鼠模型实验研究[15]发现瘤内及瘤周局部注射内皮抑素重组腺相关病毒(rAAV-ES)后移植瘤生长速度明显减慢，且肿瘤组织坏死程度显著增大，镜检提示凋亡细胞增加。证明重组人血管内皮抑素可抑制肿瘤血管生成及侵袭转移，为能在临床中应用提供基础。

重组人血管内皮抑素在宫颈癌的临床应用中，有研究[16]发现重组人血管内皮抑素比对照组能更显著降低中晚期宫颈癌患者血清CEA、CA125(P<0.05)，而CEA、CA125降低对晚期宫颈癌患者的预后有重要的预测作用。Ke等[17]在重组人血管内皮抑素联合放化疗的临床随机对照研究中将手术病理分期在Iib—IVa期的52例晚期宫颈癌的患者，随机分为2组，分别接受重组人血管内皮抑素联合放化疗与单纯放化疗2种治疗方式，结果显示重组人血管内皮抑素联合组比单纯组的CR(73.1% vs 34.6%)及一年生存率(100% vs 84.6%)均有显著提高，且副作用2组并无显著差异。国内亦有研究[18]将化疗后疾病进展的Ⅳ期复发或转移40例宫颈癌患者随机分为观察组(n=20)和对照组(n=20)，重组人血管内皮抑素联合组与单纯化疗组的中位无进展生存期(mPFS)比较差异有统计学意义(4.4个月vs 2.9个月，P=0.002)，且3级或4级毒副反应的发生率相似(P>0.05)。在最近一项重组人血管内皮抑制素辅助治疗中晚期宫颈癌效果观察的研究中，观察组相对对照组临床治疗总有效率为81.8% vs 45.5%、生活质量改善率为87.9% vs 63.6%，均P<0.05，2年生存率分别为69.7% vs 42.4%(P<0.05)[19]。上述临床研究表明重组人血管内皮抑素在提高晚期宫颈癌的早期治疗效果方面显示出较好的疗效，延长其生存期，且不增加毒副反应，可以联合放化疗在临床中应用。

3 在卵巢癌治疗中的应用

卵巢癌(ovarian carcinoma)发病率虽没有乳腺癌和宫颈癌高，但由于起病隐匿，进展较快，死亡率居妇科恶性肿瘤之首，5年生存率不足30%。此病早期无明显临床症状，有临床症状就诊时多数已到中晚期，长期以来，紫杉醇与铂类的TP方案可使70%～80%的患者取得临床缓解，但超过60%的患者会出现复发[20]。卵巢癌的发生、发展依赖于肿瘤学管的形成，肿瘤微血管密度与其恶性程度和生物学特性密切相关，所以能够抑制肿瘤新生血管生成对卵巢癌的治疗具有重要意义。

先前有研究[21-22]证实抗肿瘤新生血管靶向药物贝伐单抗与化疗药物联合应用可提高铂类耐药复发卵巢癌患者的近期疗效，延长无疾病进展生存期。一项近多中心随机对照Ⅲ期试验联合化疗组的客观有效率(RR)提高了18.3%,中位无进展生存期(mPFS)延长了3.3个月，中位总生存期(mOS)延长了3.3个月[21]。重组人血管内皮抑制素作为是一种内源性血管生成抑制因子，同样可抑制卵巢癌组织血管内皮细胞的增殖，并诱导凋亡。一项重组人血管内皮抑制素使肿瘤微血管正常化时间窗及与顺铂联合治疗卵巢癌荷瘤鼠的实验研究中，实验发现在重组人血管内皮抑制素治疗的第4～6天与顺铂联合用药组，肿瘤生长抑制最明显，与其他各组相比肿瘤微血管密度降低，肿瘤细胞增殖核抗原(PCNA)表达降低，肿瘤的增殖状态抑制最明显[23]。

重组人血管内皮抑素在卵巢癌的临床应用中，Su等[24]在对铂类耐药的复发性卵巢上皮癌采用重组人血管内皮抑素联合吉西他滨的治疗效果和毒性反应研究时,研究发现联合应用重组人血管内皮抑素较单纯化疗治疗患者疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)明显提高(P<0.05)。国内曾有研究[25]将64例铂类耐药复发卵巢癌患者随机分为2组，结果显示试验组(n=33)与对照组(n=31)的客观有效率(39.3% vs 16.1%)、疾病控制率(75.8% vs 41.9%)、中位无疾病进展生存期(6.5个月vs 3.1个月)比较差异有统计学意义(P<0.05)，疗效明显提高、生存期延长，且不良反应无差异。蔡定贤等[26]发现重组人血管内皮抑素联合GEMOX方案治疗晚期卵巢癌有也得出相似的结果,疾病控制率(DCR)为78.3%，中位疾病进展生存时间(TTP)为5.4个月，中位总生存时间(OS)为10.5个月。最近有研究[27]发现重组人血管内皮抑素联合组比对照组的近期治疗总有效率(61.9% vs 38.1%)、疾病控制率(85.7% vs 71.4%)均获益(P<0.05)，且毒副作用没有显著性差异(P>0.05)。在一项重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗复发性卵巢癌的疗效观察研究中[28]，将复发性卵巢癌患者72例，治疗组比对照组总有效率、临床受益率均提高(47.22% vs 30.56%、77.78% vs 58.34%)，对照组和治疗组的生活质量改善率分别为36.11%、52.78%(P<0.05)，且不良反应也无差异(P>0.05)。这些在卵巢癌的临床应用再次表明采用重组人血管内皮抑素和化疗联合治疗卵巢癌的疗效优于单纯化疗，且安全性良好。上述重组人血管内皮抑素在卵巢癌的临床应用说明重组人血管内皮抑素联合化疗治疗卵巢癌疗效显著，可以改善患者的生活质量，且患者耐受性良好，毒性较低，安全性较好，具有一定的临床推广应用价值。

4 结语和展望

重组人血管内皮抑素(恩度)是我国自行研制的抗肿瘤血管生成药，具有半衰期延长、纯度高(超过99%)、生物活性和稳定性高、价格低廉等特点,为临床治疗恶性肿瘤提供了新的选择。近年来重组人血管内皮抑素的实验研究及临床应用越来越多[29]，发现可明显改善恶性肿瘤患者的生存期，且安全性好，没有增加化疗的毒副作用。其中重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗女性恶性肿瘤的临床应用初步显示较好的疗效，且不良反应小，值得临床推广。但国内有关重组人血管内皮抑素治疗乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌的随机、双盲、对照、多中心的相关临床研究总体上还是比较少，期待能有更多像重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)随机、双盲、对照、多中心不同阶段的临床研究，为临床实践提供更可靠的循证医学依据，以致让更多的女性恶性肿瘤患者能够从中获益。

[1] Wang J W，Sun Y，Liu Y Y.Recombinant human endostatin combined with NP therapy advanced NSCLC randomized,double-blind,controlled,multi-center clinical study period III[J].Chin J Lung Cancer,2005,8(4):283-290．

[2] 马春燕,王振国.重组人血管内皮抑制素注射液治疗恶性肿瘤的作用机制及临床研究进展[J].中华临床医师杂志,2013,7(16):115-116.

[3] Siegel R L,Miller K D,Jemal A.Cancer statistics,2016[J].CA Cancer J Clin,2016,66(1):10-29.

[4] Sanguanraksa D,Ocharoenrat P.The role of vascular endothelial growth factor a polymorphisms in breast cancer[J].Int J Mol Sci,2012,13(11):14845-14864.

[5] Gray R,Bhattacharya S,Bowden C,et al.Independent review of E2100:a phase III trial of bevacizumab plus paclitaxel versus paclitaxel in women with metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(30):4966-4972.

[6] Valachis A,Polyzos NPPatsopoulos N A,Georgoulias V,et al.Bevacizumab in metastatic breast cancer:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Breast Cancer Res Treat,2010,122(1):1-7.

[7] 卞婷婷.恩度联合TP方案对人MCF-7乳腺癌裸鼠移植瘤VEGF、MMP-2表达的影响[D].锦州：辽宁医学院,2014.

[8] Zhang Y,Liu Q Z,Xing S P,et al.Inhibiting effect of Endostar combined with ginsenoside Rg3 on breast cancer tumor growth in tumor-bearing mice.[J].Asian Pac J Trop Med,2016,9(2):180-183.

[9] Chen J,Yao Q,Li D,et al.Neoadjuvant rh-endostatin,docetaxel and epirubicin for breast cancer:efficacy and safety in a prospective,randomized,phase II study[J].BMC Cancer,2013,13(1):1-7.

[10] 夏欣欣,韩黎丽,李晓阳,等.重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期乳腺癌疗效观察[J].中华实用诊断与治疗杂志,2014,27(6):621-622.

[11] Huang W,Liu J,Wu F,et al.The efficacy and safety of endostar combined with taxane-based regimens for HER-2-negative metastatic breast cancer patients[J].Oncotarget,2016,7(21):31501-31507.

[12] Chen W,Zheng R,Baade P D,et al.Cancer statistics in China,2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[13] Jackson M W,Rusthoven C G,Fisher C M,et al.Clinical potential of bevacizumab in the treatment of metastatic and locally advanced cervical cancer:current evidence[J].Oncot Ther,2014,7(2):751-759.

[14] Tewari K S,Sill M W,Long H J I,et al.Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer[J].N Engl J Med,2014,370(8):734-743.

[15] 荣赟.内皮抑素重组腺相关病毒对宫颈癌裸鼠模型Bcl-2,Bax和Caspase-3蛋白表达的影响[D].天津:天津医科大学,2011.

[16] 杨文静,王璐.恩度联合力扑素同步放疗对中晚期宫颈癌患者血清 CYFRA21-1、CEA、SCCA、CA 125、lL-8及免疫细胞水平的影响[J].海南医学院学报,2016,22(16):1844-1847.

[17] Ke Q H,Zhou S Q,Huang M,et al.Early efficacy of Endostar combined with chemoradiotherapy for advanced cervical cancers.[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(3):923-926.

[18] 农先胜,黄显实,莫艳芳,等.恩度联合吉西他滨治疗晚期宫颈癌的近期疗效观察[J].广西医科大学学报,2015,32(4):646-648.

[19] 罗菊玉.重组人血管内皮抑制素辅助治疗中晚期宫颈癌效果观察[J].山东医药,2016,56(42):72-74.

[20] Mantiasmaldone G M,Edwards R P,Vlad A M.Targeted treatment of recurrent platinum-resistant ovarian cancer:current and emerging therapies[J].Cancer Manag Res,2011,3(1):25-38.

[21] Pujadelauraine E,Hilpert F,Weber B,et al.Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer:The AURELIA open-label randomized phase Ⅲ trial[J].J Clini Oncol,2014,32(13):1302-1308.

[22] Tillmanns T D,Lowe M P,Walker M S,et al.Phase II clinical trial of bevacizumab with albumin-bound paclitaxel in patients with recurrent,platinum-resistant primary epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma[J].Gynecol Oncol,2013,128(2):221-228.

[23] 辛刚.恩度使肿瘤微血管正常化时间窗及与顺铂联合治疗卵巢癌荷瘤鼠的实验研究[D].济南：山东大学,2011.

[24] Su A,Zhang J,Pan Z H,et al.Salvage therapy of gemcitabine plus endostar significantly improves progression-free survival (PFS) with platinum-resistant recurrent epithelial ovarian cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(3):1841-1846.

[25] 张淼慈,李萍,哈敏文.重组人血管内皮抑素联合吉西他滨治疗铂类耐药复发卵巢癌的临床观察[J].山东大学学报(医学版),2014,52(11):55-59.

[26] 蔡定贤,唐名杰,王世坤,等.恩度联合GEMOX方案治疗复发或难治性卵巢癌的临床观察[J].中国癌症防治杂志,2015,7(5):360-363.

[27] 刘丹彤,姚海荣,李彦英,等.重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗上皮性卵巢癌的疗效观察[J].中外女性健康研究,2016(11):31.

[28 ] 陈豫中,刘亚敏,徐闽.重组人血管内皮抑制素联合托泊替康治疗复发性卵巢癌的疗效观察[J].现代药物与临床,2016,31(9):1451-1454.

[29 ] 谢文垚,姜达,杨志勇,等.重组人血管内皮抑制素治疗恶性肿瘤的研究进展[J].国际肿瘤学杂志,2016,43(5):360-363.