质子泵抑制剂临床应用新领域*

尚 琪 郭丽芳 张翠霞 温 萌 李 赟 尹跃霏 陈亚丽 张德奎

兰州大学第二医院消化科(730030)

质子泵抑制剂临床应用新领域*

尚 琪 郭丽芳 张翠霞 温 萌 李 赟 尹跃霏 陈亚丽 张德奎#

兰州大学第二医院消化科(730030)

质子泵抑制剂(PPI)是治疗胃酸异常分泌和酸相关性疾病的一线药物，对消化性溃疡、幽门螺杆菌(Hp)感染、上消化道出血、胃食管反流病(GERD)等疾病疗效显著。近期研究表明PPI可应用于其他临床领域，如肿瘤、肺纤维化、房颤、结核菌感染、早产等，为这些疾病的治疗提供了新思路。本文就PPI的临床应用新领域作一综述。

质子泵抑制剂； 肿瘤； 肺纤维化； 心房颤动； 早产； 治疗

上世纪80年代第一个质子泵抑制剂(PPI)—奥美拉唑的问世大大提高了胃酸分泌过多所致消化性溃疡的治愈率。经过数十年的推广应用，随着新型PPI的不断研发，PPI已逐渐成为治疗胃酸异常分泌和酸相关性疾病的一线药物，对消化性溃疡、幽门螺杆菌感染、上消化道出血、胃食管反流病(GERD)等疾病疗效显著。近期研究表明PPI对肿瘤、肺纤维化、结核、早产等亦有较好的治疗作用，同时老药新用可降低新药研发的高投入和高风险。本文就PPI的临床应用新领域作一综述。

一、PPI的抗肿瘤作用

自肿瘤酸性微环境受到重视以来，关于PPI抗肿瘤作用的研究逐渐增多，对其作用机制的研究也日渐深入。大量临床试验表明PPI可延长患者肿瘤进展时间(TTP)，增加肿瘤患者总生存率(OS)。一项关于PPI联合化疗药物治疗转移性乳腺癌的临床研究[1]将入选患者分为试验组(PPI和化疗药物联用治疗)和对照组(单用化疗药物治疗)，观察两组患者TTP和OS，结果显示试验组TTP明显延长，OS显著增加，且联合用药对于三阴性转移性乳腺癌患者的疗效更为明显，说明PPI可增强化疗药物的抗肿瘤效果。一项纳入596例头颈部鳞癌患者的临床研究[2]表明组胺受体拮抗剂与PPI联合用于化疗，可显著增加头颈部鳞癌患者OS。有研究[3]将黑色素瘤小鼠分为实验组(喂食奥美拉唑24 h后注射顺铂)和对照组(同时喂食奥美拉唑并注射顺铂)，与对照组相比，实验组小鼠肿瘤组织增长速率下降幅度更大，且肿瘤组织出现大面积坏死，说明奥美拉唑可有效诱导肿瘤对化疗药物的敏感性。有研究[4]通过给予黑色素瘤小鼠PPI治疗，证实PPI可减轻肿瘤质量，减小肿瘤体积，增加肿瘤小鼠生存率。一项关于PPI治疗卵巢上皮细胞癌的研究[5]通过比较联合用药治疗(PPI+化疗药物)和单药治疗(化疗药物)对肿瘤生物学特性的影响，发现PPI可通过增加化疗药物的细胞渗透性和细胞毒性，抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，且其对耐药肿瘤细胞的作用更为明显。

PPI可通过调节肿瘤细胞自噬、调控肿瘤酸性微环境、改善肿瘤代谢等途径发挥疗效。研究[6]发现阿霉素对pH 6.5环境中培养的骨肉瘤细胞(P-糖蛋白阴性)的毒性较pH 7.4环境明显减弱，且酸性环境可促使细胞溶酶体酸化以及细胞膜pH梯度逆转，从而导致细胞内阿霉素积聚减少。有研究[7]证实泮托拉唑可通过抑制自噬来增强肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性。也有研究[8]表明泮托拉唑可能通过下调白细胞介素(IL)-6表达或抑制STAT3信号通路活性，来发挥诱导胃肿瘤细胞凋亡的作用。M1型巨噬细胞是经典活化的巨噬细胞，具有明显抗肿瘤作用。一项动物实验[9]发现泮托拉唑可增加荷瘤小鼠肿瘤微环境中的M1型巨噬细胞数量，从而发挥其抗肿瘤效应。一项细胞实验[10]表明肿瘤酸性微环境可通过激活NF-κB信号通路，增加人皮肤黑色素瘤细胞株A375和人原代黑色素瘤细胞中血管内皮生长因子(VEGF)-C表达，促进肿瘤的淋巴结转移。埃索美拉唑可通过干扰转录因子NF-κB活性，降低VEGF-C表达。另一项细胞实验[11]通过比较兰索拉唑和奥美拉唑这两种PPI对多发性骨髓瘤细胞的抗肿瘤作用，发现兰索拉唑主要通过非caspase依赖的细胞凋亡途径发挥对骨髓瘤细胞的毒性作用，且低浓度(50 μmol/L)时亦有相同效果，而奥美拉唑对肿瘤细胞的毒性作用则相对有限。

由此可见，PPI单用或与化疗药物合用，均有显著的抗肿瘤作用，可通过增加化疗药物敏感性、干扰肿瘤酸性微环境、减小肿瘤体积、降低肿瘤转移性等途径，抑制肿瘤发生、发展[12]。目前针对PPI治疗肿瘤的研究大多集中在PPI对卵巢细胞癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等疾病的疗效。PPI主要通过调控肿瘤酸性微环境、肿瘤细胞自噬以及改善肿瘤代谢来发挥抗肿瘤作用，但其应用于临床前仍需大量前瞻性临床试验来验证其有效性和安全性。此外，目前PPI用于治疗时主要通过静脉和口服给药，当用于治疗肿瘤时能否改变给药途径，使其直接作用于肿瘤组织来增强抗肿瘤效果并减少不良反应，仍需更深入的基础研究和临床试验加以验证。

二、PPI用于抑制肺纤维化

PPI可改善肺纤维化，减慢疾病发展进程。一项纳入242例特发性肺纤维化患者的队列研究[13]显示，与未服用PPI的患者相比，服用PPI者在30周时用力肺活量(FVC)下降程度较小，表明PPI对特发性肺纤维化患者有一定疗效。一项关于PPI抑制肺炎和肺纤维化机制的研究[14]发现，埃索美拉唑可通过抑制血管细胞黏附分子(VCAM)-1、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β和IL-6等炎症因子表达，发挥抗炎作用；通过诱导细胞保护蛋白血红素加氧酶-1(HO-1)表达，发挥抗氧化作用；通过抑制成纤维细胞增殖，下调促纤维化蛋白表达，如转化生长因子(TGF-β)受体、基质金属蛋白酶(MMP)等，抑制肺纤维化。亦有研究[15]显示使用PPI 4周以上可能对降低特发性肺纤维化相关死亡率有一定作用。

由此可见，PPI可抑制肺纤维化，减慢其发展进程，可能与PPI抑制胃酸分泌、下调炎症因子水平以及促纤维化蛋白表达等作用有关。关于PPI对特发性肺纤维化患者发挥疗效的具体作用机制，仍需更多、更深入的前瞻性临床试验来证实。

三、PPI用于治疗房颤

临床研究[16-17]表明伴有GERD的房颤患者服用PPI后房颤发作频率明显降低。流行病学数据表明GERD患者的房颤发生率为0.62%～14%，明显高于无GERD者；PPI可有效改善GERD诱发的房颤症状，并有助于房颤心律转化为窦性心律[18]。有研究[19]通过观察20例房颤合并GERD患者射频消融术后房颤复发情况，发现GERD是术后房颤复发的独立危险因素。PPI主要通过治疗GERD来降低房颤发生率，对GERD合并房颤患者有一定疗效，而PPI直接用于治疗房颤的疗效仍有待进一步临床试验来证实。

氧化应激是房颤的重要发病机制和病理生理特征。Toyama等[20]发现房颤患者氧化应激水平显著升高，而恢复患者窦性心律可降低其氧化应激水平。Neuman等[21]发现持续性房颤患者氧化应激水平明显升高。Ramlawi等[22]发现心脏搭桥术或瓣膜置换术后并发房颤患者血清过氧化物含量显著高于术后未发生房颤患者。抗氧化药物可用于预防和治疗房颤。研究[23]发现患者围手术期使用类固醇可降低术后房颤发生率，且持续性房颤患者电复律后口服维生素C可大大降低早期复发率[24]。

炎症反应是房颤发生的另一重要原因。Ucar等[25]发现心脏搭桥术后并发房颤时，IL-6、C反应蛋白(CRP)等炎症标记物水平明显增加，表明炎症反应参与房颤发生。Fujiki等[26]发现房颤患者中低水平IL-6和CRP有助于维持患者药物复律后的窦性心律。

相关分子细胞学研究证实PPI具有抗氧化、抗炎作用。研究[27]表明兰索拉唑可通过上调内皮细胞和巨噬细胞HO-1表达，发挥抗氧化作用。Pastoris等[28]发现PPI可逆转非甾体消炎药(NSAID)对谷胱甘肽(GSH)的抑制作用，且具有剂量依赖性，进而发挥抗氧化作用。此外，PPI可抑制细胞生命活动中的关键因子表达，包括整合素家族中的CD11b和CD18、细胞间黏附分子(ICAM)-1以及TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等炎症因子[29-30]。

由此可见，PPI具有抗氧化、抗炎作用，可有效降低GERD合并房颤患者的房颤发作频率，改善房颤症状。目前针对PPI治疗GERD合并房颤的研究较多，然而PPI对于不伴GERD的房颤患者是否也具有疗效，仍需更多临床试验加以证实。此外，PPI是通过治疗GERD来改善房颤症状，还是通过其抗氧化、抗炎作用来治疗房颤，仍需进一步研究来阐明。

四、PPI用于治疗早产

一项针对离体子宫平滑肌张力的研究[31]发现奥美拉唑可抑制子宫平滑肌自发性收缩，且这种作用具有时间和剂量依赖性；奥美拉唑可能主要通过抑制电压依赖性钙通道介导的细胞外钙离子内流来发挥作用。另一项研究[32]通过比较多种PPI对子宫平滑肌的作用强度发现，奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑均具有抑制子宫平滑肌收缩的作用，且以泮托拉唑的作用最强。研究[33]表明，妊娠期妇女服用PPI与自然流产、胎儿畸形、新生儿出生体重下降以及围产期并发症的发生风险无相关性，PPI有望成为安全有效的保胎药物。然而，目前针对PPI疗效及其具体作用机制的研究较少，PPI在应用于临床前仍需大量基础和临床研究来明确其有效性和安全性。

五、PPI的抗结核作用

一项高通量药物筛选和药物代谢动力学研究[34]发现，兰索拉唑可通过抑制细胞色素bc1复合物表达，发挥抗结核分枝杆菌的细胞内活性。目前针对PPI抗结核作用的相关研究较少，但PPI的这一作用可为临床治疗结核分枝杆菌感染提供新思路。

六、其他方面

Kang等[35]通过回顾性队列研究发现，腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术(LRYGB)后预防性长期PPI治疗有助于降低吻合口溃疡的发生风险。Jones等[36]通过测量糜烂性反流病(ERD)患者PPI治疗前后的心率变异率(HRV)发现，PPI可缓解ERD患者炎症反应，降低心脏自主神经张力。

七、结语

综上所述，PPI在各个临床应用新领域中均存在不同特点，目前相关研究较少，且作用机制尚不完全明确。PPI应用于新领域前仍需大量基础和临床研究为其提供支持。针对PPI临床应用新领域的研究可为疾病治疗提供新方案，且老药新用可减少新药研发成本，并降低新药研发的风险。随着研究的深入和治疗策略的完善，PPI将有更广阔的应用前景。

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(2017-05-06收稿；2017-06-23修回)

NewFieldsofClinicalApplicationofProtonPumpInhibitor

SHANGQi,GUOLifang,ZHANGCuixia,WENMeng,LIYun,YINYuefei,CHENYali,ZHANGDekui.

DepartmentofGastroenterology,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou(730030)

ZHANG Dekui, Email: sczdk1972@163.com

Proton pump inhibitor (PPI) is the first-line drug for treatment of abnormal secretion of gastric acid and acid related diseases, and is effective in the treatment of peptic ulcer,Helicobacterpylori(Hp) infection, upper gastrointestinal bleeding and gastroesophageal reflux disease (GERD). Recent studies have shown that PPI could be used in other clinical fields, such as tumor, pulmonary fibrosis, atrial fibrillation, tuberculosis infection and premature delivery, which provides new insights for the treatment of these diseases. This article reviewed the new fields of clinical application of PPI.

Proton Pump Inhibitors; Neoplasms; Pulmonary Fibrosis; Atrial Fibrillation; Premature Birth;Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.11.010

国家自然科学基金项目(81470808)

#本文通信作者，Email: sczdk1972@163.com