新型生物制剂治疗炎症性肠病的研究进展

毛佳燕 李 岭 庞 智

(215006) 苏州市立医院北区消化科2

新型生物制剂治疗炎症性肠病的研究进展

毛佳燕1李 岭1庞 智2*苏州大学附属第一医院消化科1

(215006)苏州市立医院北区消化科2

炎症性肠病(IBD)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，传统的治疗药物包括氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等，长期使用不良反应多、复发率高，且对重度患者疗效不佳。研究表明生物制剂在IBD诱导和维持缓解、促进黏膜愈合、改善患者生活质量等方面效果显著。随着对IBD发病机制研究的深入，新型生物制剂的研发已广泛开展。本文就新型生物制剂治疗IBD的研究进展作一综述。

炎症性肠病； Crohn病； 结肠炎, 溃疡性； 治疗； 生物制剂

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn’s disease, CD)。IBD的传统治疗药物包括氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、免疫抑制剂等，但长期使用不良反应多、患者复发率高，且对重度患者疗效不佳。抗肿瘤坏死因子(TNF)抗体等生物制剂的问世给IBD患者带来新的治疗选择。然而，感染、恶性肿瘤、输液反应等不良反应以及费用昂贵等特点使生物制剂的应用受到限制。随着对IBD发病机制研究的深入，多种新型生物制剂，如Janus激酶(JAK)抑制剂托法替尼(tofacitinib)、白细胞介素(IL)抑制剂优特克单抗(ustekinumab)、整合素抑制剂[那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、etrolizumab等)、SMAD7反义寡核苷酸mongersen(GED-0301)等陆续用于IBD的治疗。本文就近年新型生物制剂在IBD治疗中的研究进展作一综述。

一、JAK抑制剂托法替尼

JAK1和JAK3可与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21受体的共同γ链结合，介导信号转导。JAK信号通路可调控T细胞和B细胞活性，并维持调节性T细胞功能，在IBD发病中发挥重要作用[1]。托法替尼对JAK1和JAK3具有选择性抑制作用，可用于预防器官移植排斥以及治疗类风湿性关节炎和银屑病，目前正评估其对IBD的疗效。一项为期8周的临床Ⅱ期试验[2]中，194例常规治疗失败的中-重度活动性UC患者随机分为每日两次口服托法替尼(0.5 mg、3 mg、10 mg、15 mg)治疗组和安慰剂组，且均不联合免疫抑制剂和其他生物制剂治疗；第8周时治疗组临床应答率分别为32%、48%、61%、78%，仅15 mg治疗组与安慰剂组(42%)相比差异有统计学意义(P<0.001)；治疗组临床缓解率分别为13%、33%、48%、41%，10 mg、15 mg治疗组与安慰剂组(10%)相比差异有统计学意义(P=0.001)；治疗组内镜缓解率分别为10%、18%、30%、27%，10 mg、15 mg治疗组与安慰剂组(2%)相比差异有统计学意义(P<0.001)；10 mg、15 mg治疗组血清C反应蛋白(CRP)和粪钙卫蛋白水平与安慰剂组相比均有所降低。Sandborn等[3]发现托法替尼对未使用过抗TNF药物治疗的IBD患者疗效优于曾使用过的患者。此外，托法替尼对改善患者生活质量有一定的作用[4]。

一项为期4周的临床Ⅱ期试验[5]中，139例中-重度活动性CD患者随机分为每日两次口服托法替尼(1 mg、5 mg、15 mg)治疗组和安慰剂；第4周时治疗组临床应答率分别为36%、58%、46%，与安慰剂组(47%)相比均无明显差异(P﹥0.05)；治疗组临床缓解率分别为31%、24%、14%，与安慰剂组(21%)相比亦无明显差异(P﹥0.05)。说明托法替尼治疗CD无明显疗效，可能与CD和UC之间存在药物代谢动力学差异以及安慰剂应答率过高有关。一项临床Ⅲ期试验[6](NCT01458574)纳入593例中-重度UC患者，发现第52周时口服托法替尼治疗组(5 mg、10 mg)临床缓解率(34.3%、40.6%)均高于安慰剂组(11.1%)。

托法替尼的不良反应与其他生物制剂相似，主要为感染和恶性肿瘤。使用托法替尼8周后，患者低密度脂蛋白和高密度脂蛋白浓度均呈剂量依赖性增加，停药后可逆转，其机制目前尚未阐明[2]。此外，研究[2-3]发现托法替尼可导致中性粒细胞显著减少以及肌酐激酶升高，因此建议患者在使用托法替尼进行治疗时需监测脂质谱、中性粒细胞计数和肌酐激酶等指标。

二、IL抑制剂优特克单抗

IL-12/IL-23信号通路与CD发病有关。优特克单抗可作用于IL-12/IL-23亚基p40，抑制IL-12/IL-23与T细胞、NK细胞和抗原呈递细胞表面受体结合。

优特克单抗可有效治疗银屑病和银屑病关节炎[7]，目前正在评估其对CD的疗效。CERTIFI试验[8]将526例抗TNF药物治疗失败的中-重度CD患者随机分为优特克单抗(1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg)治疗组和安慰剂组，第6周时治疗组临床应答率分别为36.6%、34.1%、39.7%，安慰剂组为23.5%，1 mg/kg和6 mg/kg治疗组与安慰剂组相比差异有统计学意义(P<0.05)，而各组临床缓解率相近；第6周时将达到临床应答的患者重新随机分为优特克单抗(90 mg/kg)维持治疗组和安慰剂组，第8周时维持治疗组应答率显著高于安慰剂组(69.4%对42.5%，P<0.05)，维持治疗组缓解率显著高于安慰剂组(41.7%对27.4%，P<0.05)。Khorrami等[9]发现接受优特克单抗治疗的CD患者临床应答率高达84%。Wils等[10]发现优特克单抗对近2/3抗TNF药物治疗失败的难治性CD患者有疗效，且患者可停用激素一年。结肠切除术与优特克单抗治疗失败相关[8]。一项临床Ⅲ期试验(UNIFI试验，NCT02407236)目前正招募患者评估优特克单抗诱导和维持治疗中-重度UC的疗效，计划于2021年完成。

优特克单抗治疗CD引起的输液反应罕见且较轻，不良反应较少[8]。优特克单抗用于CD治疗5年内和第5年严重不良事件发生率分别为7.0%和7.2%，严重感染率分别为0.98%和1.19%[11]。但优特克单抗的安全性仍需大量试验加以验证。

三、整合素抑制剂

1. 那他珠单抗：那他珠单抗通过抑制淋巴细胞中的α4整合素，选择性阻止炎症细胞迁移至炎症部位，可用于治疗多发性硬化和CD。然而，已有研究[12-13]表明那他珠单抗可引起进行性多灶性白质脑病(PML)的发生，故那他珠单抗的安全性有待进一步证实。

2. 维多珠单抗：α4β7整合素介导肠道归巢CD4+T细胞的选择性运输，可结合黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)，上调该部位的炎症反应水平。维多珠单抗是一种肠道选择性单克隆抗体，可特异性结合α4β7整合素，抑制炎症细胞浸润至肠黏膜下层[14]。

GEMINI Ⅰ期试验[14]评估了维多珠单抗对UC的疗效，将活动期UC患者随机分为治疗组(第0、2周静脉注射维多珠单抗300 mg)和安慰剂组，第6周时治疗组临床应答率、临床缓解率和黏膜愈合率均显著高于安慰剂组；第6周时将达到临床应答的患者随机分为维多珠单抗维持治疗组(每4周1次、每8周1次)和安慰剂组，第52周时维持治疗组临床缓解率分别为41.8%和44.8%，均显著高于安慰剂组(15.9%)(P<0.001)。GEMINI Ⅱ期试验[15]评估了维多珠单抗对中-重度活动性CD的疗效，368例中-重度活动性CD患者随机分为治疗组(第0、2周静脉注射维多珠单抗300 mg)和安慰剂组，第6周时治疗组临床缓解率为 14.5%，明显高于安慰剂组(6.8%)(P=0.02)；第6周时将达到临床应答的CD患者随机分为维多珠单抗维持治疗组(每4周1次、每8周1次)和安慰剂组，第52周时维持治疗组临床缓解率分别为39.0%和36.4%，均显著高于安慰剂组(21.6%)(P<0.05)。GEMINI Ⅲ期试验[16]评估了维多珠单抗对抗TNF药物治疗失败的中-重度活动性CD患者的疗效，第6周时维多珠单抗治疗组和安慰剂组临床缓解率无明显差异，第10周时治疗组临床缓解率显著高于安慰剂组(26.6%对12.1%，P=0.001)，表明维多珠单抗对常规疗法(如抗TNF药物治疗)无效的CD患者有效，但起效较慢，通常需要10周甚至更长时间。Amiot等[17]的临床Ⅲ期研究对173例抗TNF药物治疗失败的CD患者和121例UC患者给予维多珠单抗治疗(第0、2、6、14周静脉注射维多珠单抗300 mg)，第14周时CD和UC患者临床应答率分别为51%和50%，临床缓解率分别为31%和36%。

近期专家共识[18]建议将维多珠单抗作为机会性感染风险高的患者(如老年人群)的首选治疗药物。Singh等[19]发现维多珠单抗对小儿IBD有效且安全，第14周时UC和CD临床缓解率分别为76%和42%，且未发生输液反应和其他严重不良反应。维多珠单抗用于治疗时不良反应较轻，主要包括恶心、头痛、鼻咽炎和关节痛。<5%的患者可能出现轻度输液反应，主要为恶心和头痛；4%患者体内可产生抗维多珠单抗抗体，与免疫抑制剂联合用药可减少抗维多珠单抗抗体的产生[20]。抗维多珠单抗抗体是否会降低维多珠单抗疗效，使用维多珠单抗时是否推荐联合免疫抑制剂，这些问题均需进一步研究来解决。维多珠单抗可特异性作用于肠道，研究[21-22]证实接受维多珠单抗治疗的非人灵长类动物和IBD患者脑脊液T细胞群无明显变化，且迄今尚未见接受维多珠单抗治疗的患者发生PML的报道[20]。

3. Etrolizumab：Etrolizumab是结合肠道α4β7和αEβ7整合素β7亚基的人源化IgG1单克隆抗体。一项Ⅰ期试验[23]发现etrolizumab对中-重度UC的疗效和安全性较好，在单次和多次剂量递增阶段均无剂量限制性毒性、输液反应和注射部位不良反应。Ⅱ期试验[24]将124例中-重度活动性UC随机分为etrolizumab治疗组(100 mg、300 mg)和安慰剂组，第10周时治疗组临床缓解率均明显高于安慰剂组(20.5%、10.3%对0)；患者肠上皮整合素αE(ITGAE)基因表达水平与治疗第10周患者能否达到临床缓解有关，因此ITGAE基因检测有助于预测etrolizumab对UC患者的疗效。目前评估etrolizumab疗效的Ⅲ期研究正在开展中。

Ⅱ期试验[24]中etrolizumab治疗组(100 mg、300 mg)和安慰剂组严重不良反应发生率分别为12%、5%、12%，无严重感染发生；100 mg组皮疹、流感、关节痛发生率高于300 mg 组和安慰剂组，且以轻-中度为主。由于Ⅱ期试验纳入患者的例数较少，etrolizumab的安全性仍需大样本研究进一步验证。

四、SMAD7反义寡核苷酸mongersen

转化生长因子-β(TGF-β)介导的SMAD信号通路可对炎症刺激产生负反馈调节作用，SMAD7蛋白可抑制TGF-β活化，因此SMAD7水平升高以及TGF-β表达减少是CD发病机制之一。Mongersen是SMAD7反义寡核苷酸的口服制剂，可靶向结合并诱导核糖核酸内切酶降解SMAD7 mRNA，抑制SMAD7表达，进而上调TGF-β介导的SMAD通路活性。Mongersen可局部作用于末端回肠和右半结肠，降低SMAD7水平[25]，其对胃、近端小肠、横结肠、降结肠病变的疗效尚未见报道。

一项Ⅱ期试验[25]将166例中-重度CD患者(末端回肠和右半结肠病变)随机分为mongersen治疗组(10 mg qd、40 mg qd、160 mg qd)和安慰剂组，第15 d时治疗组临床应答率分别为36.6%、57.5%和72.1%，明显高于安慰剂组(16.7%)；40 mg qd组和160 mg qd组临床缓解率均显著高于安慰剂组(55%和65%对10%)，10 mg qd组临床缓解率与安慰剂组相比无明显差异(12.2%对10.0%)。进一步研究[26]显示CDAI评分高的CD患者需要较高剂量mongersen才能达到临床缓解，而患者病程和CRP水平与诱导临床缓解所需剂量无关。Mongersen用于治疗的适宜剂量仍需更大规模的Ⅲ期研究进行深入探讨。

Ⅱ期试验[25]中治疗组与安慰剂组不良反应发生率无明显差异，且以轻度为主，治疗组感染风险无明显增加。但mongersen的安全性仍需长期随访数据来验证。

五、结语

综上所述，对于常规药物治疗无效的中-重度UC，无论患者既往是否服用过抗TNF药物，均可考虑使用托法替尼。对于抗TNF药物治疗失败的中-重度CD，可考虑使用优特克单抗。维多珠单抗因其肠道选择性而安全性较高，可作为一线治疗药物，尤其适用于感染风险高的患者。维多珠单抗对UC的疗效优于CD。Etrolizumab可用于治疗中-重度UC，但对抗TNF药物治疗失败的UC疗效目前仍不明确。对于激素依赖性或难治性疾病以及位于回肠末端或升结肠的炎症性CD，无论患者既往是否服用过抗TNF药物，均可考虑使用mongersen治疗。托法替尼、优特克单抗、etrolizumab和mongersen由于缺乏长期随访数据，暂不推荐应用于感染风险高的患者。目前已有更多生物制剂正在研发中，包括PF-00547659(抗MAdCAM-1单克隆抗体)、avaxia(抗TNF抗体)、vercirnon(抗CCR9和SMAD7抗体)等。随着研究的深入，越来越多的新型生物制剂将应用于临床，为IBD治疗开辟更为广阔的前景。

1 Coskun M, Salem M, Pedersen J, et al. Involvement of JAK/STAT signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease[J]. Pharmacol Res, 2013, 76: 1-8.

2 Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, et al; Study A3921063 Investigators. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis[J]. N Engl J Med, 2012, 367 (7): 616-624.

3 Sandborn WJ, Sands BE, D’Haens G, et al. Efficacy and safety of oral tofacitinib as induction therapy in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis: results from 2 phase 3 randomised controlled trials[J]. Gastroenterology, 2016, 152 (5): S157.

4 Panés J, Su C, Bushmakin AG, et al. Randomized trial of tofacitinib in active ulcerative colitis: analysis of efficacy based on patient-reported outcomes[J]. BMC Gastroenterol, 2015, 15: 14.

5 Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J, et al; Study A3921043 Investigators. A phase 2 study of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in patients with Crohn’s disease[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12 (9): 1485-1493. e2.

6 Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al; OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2, and OCTAVE Sustain Investigators. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis[J]. N Engl J Med, 2017, 376 (18): 1723-1736.

7 Langley RG, Lebwohl M, Krueger GG, et al; PHOENIX 2 Investigators. Long-term efficacy and safety of ustekinumab, with and without dosing adjustment, in patients with moderate-to-severe psoriasis: results from the PHOENIX 2 study through 5 years of follow-up[J]. Br J Dermatol, 2015, 172 (5): 1371-1383.

8 Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL, et al; CERTIFI Study Group. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease[J]. N Engl J Med, 2012, 367 (16): 1519-1528.

9 Khorrami S, Ginard D, Marín-Jiménez I, et al. Ustekinumab for the treatment of refractory Crohn’s disease: the Spanish experience in a large multicentre open-label cohort[J]. Inflamm Bowel Dis, 2016, 22 (7): 1662-1669.

10 Wils P, Bouhnik Y, Michetti P, et al; Groupe d’Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du Tube Digestif. Subcutaneous ustekinumab provides clinical benefit for two-thirds of patients with Crohn’s disease refractory to anti-tumor necrosis factor agents[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016, 14 (2): 242-250. e1-e2.

11 Papp KA, Griffiths CE, Gordon K, et al. Long-term safety of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: final results from 5 years of follow-up[J]. Br J Dermatol, 2013, 168 (4): 844-854.

12 Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoence-phalopathy[J]. N Engl J Med, 2012, 366 (20): 1870-1880.

13 Maas RP, Muller-Hansma AH, Esselink RA, et al. Drug-associated progressive multifocal leukoencephalopathy: a clinical, radiological, and cerebrospinal fluid analysis of 326 cases[J]. J Neurol, 2016, 263 (10): 2004-2021.

14 Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al; GEMINI 1 Study Group. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis[J]. N Engl J Med, 2013, 369 (8): 699-710.

15 Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al; GEMINI 2 Study Group. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease[J]. N Engl J Med, 2013, 369 (8): 711-721.

16 Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed[J]. Gastroenterology, 2014, 147 (3): 618-627. e3.

17 Amiot A, Grimaud JC, Peyrin-Biroulet L, et al; Observatory on Efficacy and of Vedolizumab in Patients With Inflammatory Bowel Disease Study Group; Groupe d’Etude Therapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif. Effectiveness and safety of vedolizumab induction therapy for patients with inflammatory bowel disease[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2016, 14 (11): 1593-1601. e2.

18 Armuzzi A, Gionchetti P, Daperno M, et al; GIVI (Gruppo Italiano su Vedolizumab nelle IBD) Group. Expert consensus paper on the use of vedolizumab for the management of patients with moderate-to-severe inflammatory bowel disease[J]. Dig Liver Dis, 2016, 48 (4): 360-370.

19 Singh N, Rabizadeh S, Jossen J, et al. Multi-center experience of vedolizumab effectiveness in pediatric inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2016, 22 (9): 2121-2126.

20 Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn’s disease[J]. Gut, 2017, 66 (5): 839-851.

21 Fedyk ER, Wyant T, Yang LL, et al. Exclusive antagonism of the α4 β7 integrin by vedolizumab confirms the gut-selectivity of this pathway in primates[J]. Inflamm Bowel Dis, 2012, 18 (11): 2107-2119.

22 Milch C, Wyant T, Xu J, et al. Vedolizumab, a monoclonal antibody to the gut homing α4β7 integrin, does not affect cerebrospinal fluid T-lymphocyte immunophenotype[J]. J Neuroimmunol, 2013, 264 (1-2): 123-126.

23 Rutgeerts PJ, Fedorak RN, Hommes DW, et al. A randomised phase Ⅰ study of etrolizumab (rhuMAb β7) in moderate to severe ulcerative colitis[J]. Gut, 2013, 62 (8): 1122-1130.

24 Vermeire S, O’Byrne S, Keir M, et al. Etrolizumab as induction therapy for ulcerative colitis: a randomised, controlled, phase 2 trial[J]. Lancet, 2014, 384 (9940): 309-318.

25 Monteleone G, Neurath MF, Ardizzone S, et al. Mongersen, an oral SMAD7 antisense oligonucleotide, and Crohn’s disease[J]. N Engl J Med, 2015, 372 (12): 1104-1113.

26 Monteleone G, Di Sabatino A, Ardizzone S, et al. Impact of patient characteristics on the clinical efficacy of mongersen (GED-0301), an oral Smad7 antisense oligonucleotide, in active Crohn’s disease[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43 (6): 717-724.

(2017-05-21收稿；2017-06-14修回)

AdvancesinStudyonNovelBiologicalAgentsinTreatmentofInflammatoryBowelDisease

MAOJiayan1,LILing1,PANGZhi2.

1DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou,JiangsuProvince(215006);2DepartmentofGastroenterology,SuzhouMunicipalHospital(NorthBranch),Suzhou,JiangsuProvince

PANG Zhi, Email: pangzhi0273@sina.com

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic, non-specific intestinal inflammatory disease. Traditional drug therapy includes aminosalicylates, glucocorticoids and immunosuppressive agents, and their long-term use will induce multiple side effects, and having high recurrence rate and poor efficacy in critically ill patients. Studies have shown that biological agents are effective in inducing and maintaining remission in patients with IBD, promoting mucosal healing, and improving the quality of life. With the in-depth study of pathogenesis of IBD, researches on the development of novel biological agents have been performed widespreadly. This article reviewed the advances in study on novel biological agents in treatment of IBD.

Inflammatory Bowel Disease; Crohn Disease; Colitis, Ulcerative; Therapy; Biological Agents

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.11.009

*本文通信作者，Email: pangzhi0273@sina.com