载脂蛋白E基因研究进展

董静璇，邱 龄

（山西医科大学第二医院心内科，山西 太原 030001）

载脂蛋白E基因研究进展

董静璇，邱 龄

（山西医科大学第二医院心内科，山西 太原 030001）

冠心病是目前危害人类健康的一类严重的致死性心血管疾病，近年来关于遗传因素作用的研究越来越多，其中载脂蛋白E（ApolipoproteinE，ApoE）基因的研究集中在心脑血管系统及其他系统。ApoE是血浆极低密度脂蛋白（VLDL）、高密度脂蛋白（HDL）、乳糜微粒（CM）的主要组成成分，参与胆固醇的逆向转运，ApoE的基因位点具有遗传多样性，可直接影响人群中血浆脂蛋白浓度的差异。本文旨在从遗传水平研究冠心病发生，将冠心病相关基因ApoE做一综述。

载脂蛋白E；基因型多态性；冠心病

1 ApoE基因概述

人ApoE基因位于19号染色体长臂，是血浆中重要的TC运输蛋白，起着调节TC含量的作用[1]，其发生作用是通过与apoB和apoE结合，介导LDL和VLDL的内吞清除。ApoE基因含有4个外显子和3个内含子，两个核酸（rs429358和rs7412）[2]的不同导致3种等位基因ε2、ε3、ε4，分别编码E2、E3、E4ApoE蛋白，从而构成了人体E2/2、E3/3、E4/4、E2/3、E2/4、E3/4 6种基因型，这6种基因型可以通过血浆VLDL蛋白等电点聚焦区别。不同的基因型在112位和158位编码的氨基酸不同，ApoE3在112位是半胱氨酸，158位精氨酸，ApoE2均为精氨酸，ApoE4均为半胱氨酸[3]。亚型的氨基酸差异影响了载脂蛋白E的结构以及在疾病中的作用。个体间血脂水平的差异，有诸多原因，其中ApoE等位基因编码的ApoE异构体与脂蛋白受体的亲和性及其在体内的代谢速度不同可能是其中的一个重要的原因[4]，这也是ApoE与动脉粥样硬化的发生、发展密切关系的重要基础。高达75%的血浆载脂蛋白E是由肝实质细胞合成，其他组织器官如大脑、脾、脂肪细胞、巨噬细胞也合成一定数目的ApoE。ApoE保持脂蛋白的结构完整性并促进脂蛋白溶解在血液中，也参与肝和非肝组织脂质代谢，无论外源性和内源性的脂蛋白代谢都取决于ApoE。乳糜微粒通过小肠合成和分泌并运送膳食脂肪到肝脏和脂肪组织在循环中获得的ApoE，由肝脏分泌的极低密度脂蛋白包括ApoE和内源性合成甘油三酯、磷脂和运输分泌颗粒、胆固醇和胆固醇酯到外周组织。此外，ApoE不仅可以与LDL受体家族成员结合，也可以与细胞表面及细胞外基质中硫酸肝素蛋白聚酶结合[5]。

2 国内外关于ApoE研究

在研究过程中发现，载脂蛋白E已经出现在多种生物学过程，ApoE的作用已经不止于脂质代谢[6]。调查显示，心脑血管疾病是占居民死亡40%以上的疾病，位于我国居民死亡原因的首位[7]，而冠心病的发生与遗传及环境关系密切。动脉粥样硬化是冠心病发生的重要病理基础，血脂异常是动脉粥样硬化进展过程中重要的因素。动脉粥样硬化是一种与炎症和巨噬细胞凋亡密切相关的慢性疾病，在晚期病变中可引起继发性坏死和炎症反应.就目前的研究发现，ApoE基因与动脉粥样硬化的发生发展有着密不可分的联系，ApoE基因可能是心血管疾病的危险因素，特别是晚期动脉粥样硬化性血管疾病患者的全外周血运重建[8]。为了在早期就能有效的诊断及发现冠心病及增加冠心病的预防及治疗，确定CHD高危或易感人群的分子遗传特征并进行早期筛查就显得尤为重要。ApoE2是III型高脂蛋白血症（HLP III）必不可少的基因亚型，其与环境作用共同导致了正常脂质清除途径的损害。HLP III的特点是乳糜微粒代谢的减少和积累，极低密度脂蛋白的残余[9]。ε2纯合子会引起III型高脂蛋白血症的风险增加。ApoE4也与与年龄有关的疾病相关，有研究发现，ApoE4与阿尔茨海默病（AD）有关，大约60%～80%的AD患者有至少一个APOE4等位基因。ApoE在大脑脂质运输中起着至关重要的作用，有助于神经元的维护和修复，且死亡风险随着年龄的增加而增加。而据此展开的ApoE等位基因与认知功能的研究表明大量与长寿有关的研究表明，ε4等位基因携带者在不同的年龄阶段认知功能有不同的表现[10]：年轻的ε4等位基因携带者在记忆和其他认知领域比其他人做的更出色，到了中年ε4等位基因携带者和非携带者在神经系统的识别有轻微的差异，更年长时，ε4等位基因携带者为了保持认知能力，更充分的使用了右额叶脑区，最后，一旦AD疾病负担足够累积，认知功能就会减退。但是同样有与此研究报告相反的结果。ApoE基因也与长寿有关。ApoE还对传染性疾病患者的易感性及免疫进行调节。ApoE也提高了体外感染HIV的感染率，促进了HIV患者的死亡过程。。研究表明，ApoE基因型与儿童肥胖也有相关性[11]，Meta分析结果表明，携带ε3等位基因的肥胖儿童是其保护因素，而携带ε4等位基因可能与导致儿童肥胖有关。Marni B等发现，载脂蛋白E基因型为产妇分娩结局不佳的一个潜在的危险因素[12]。Alexander M等还发现，携带ε4等位基因的75岁以上的长寿者可能防止癌症的发生[13]。

3 测定ApoE基因型对疾病预后的判断

ApoE4基因携带者可能对于饮食中维他命E的需求增加，相对于ApoE3来说ApoE4携带者摄取到肝外组织的维他命E减少、降解增多。另一方面，ApoE4基因携带者对于食物中的钙和维生素D有更高的吸收率。他们也能从体力活动增加中获得好处，研究表明，体力活动减少心血管疾病的风险、提高认知功能，这一点在ε4基因携带者表现尤为显著。而生活方式是否能干涉成功还有赖于患者的积极配合。有证据证明，ApoE4是一个典型的与年龄有关的疾病—老年性黄斑功能退化症的保护因素。ApoE还被证明与长寿有关[14]。有关于ApoE基因与抑郁情绪的研究显示，携带ApoEε4等位基因的抑郁症患者发病次数较高、发病年龄较早[15]。一项关于冠心病患者焦虑与ApoE基因多态性的研究也表明，冠心病患者的焦虑情绪和ApoE基因多态性具有关联，ApoEε4等位基因在冠心病患者焦虑情绪的发生方面起到了积极的作用。ApoE基因多态性不同个体对于药物的调脂疗效亦有不同，有研究表明，服用他汀类药物降脂，ApoEε4基因携带者TC的降低程度低于其他等位基因的携带者。

4 对未来的展望

常见的ApoE基因与心血管疾病和老年痴呆症的风险有关，随着未来研究的进展，会有更多的与ApoE基因有关的问题呈现出来。而未来的研究方向可能更多倾向于直接在体内模型研究ApoE机制和病理过程以及疾病的进展，关于ApoE基因在整个生命周期的认知和神经活动的影响以及在动脉粥样硬化形成冠心病的过程中的具体作用会有更加深入的研究。此外，关于ApoE基因型的测定方法比以往有了更长足的进步，比对于测序法改进的方法准确度日益提升，未来越来越多准确度高、且用血量少、操作简单、不需大量人力的方法会越来越普及。

[1] 戴学栋,尹 苗,荆 文,杜会芹,叶红燕.apoE/LDLR双基因缺失幼龄小鼠主动脉中动脉粥样硬化相关基因的表达[J].生理学报,2008,60(1):43-50.

[2] Zhong,L.,et al.,A rapid and cost-effective method for genotyping apolipoprotein E gene polymorphism.Mol Neurodegener,2016,11:p.2.

[3] 姜伟华|JIANG Wei-hua,李善刚|LI Shan-gang,陈学进|CHEN Xuejin.ApoE基因功能及相关疾病模型的研究进展[J].实验动物与比较医学,2015,35(03):249-257.

[4] 容春莉.高血压患者载脂蛋白E基因多态性与血脂、载脂蛋白相关性的研究[D].2004,:1-57.

[5] 郑卫东.APOE基因与多种疾病的相关性研究进展[J].中国医药导刊,2002,(05):386-388.

[6] Mahley,R.W.and S.J.Rall,Apolipoprotein E:far more than a lipid transport protein.Annu Rev Genomics Hum Genet,2000.1:p.507-37.

[7] 陈伟伟,高润霖,刘力生,朱曼璐,王 文,《中国心血管病报告2015》概要[J].中国循环杂志,2014(7):487-491.

[8] Mastroianno,S.,et al.,Role of the APOE polymorphism in carotid and lower limb revascularization:A prospective study from Southern Italy.PLoS One,2017.12(3):p.e0171055.

[9] Civeira,F.,et al.,Apo E variants in patients with type III hyperlipoproteinemia.Atherosclerosis,1996.127(2):p.273-82.

[10] Tuminello,E.R.and S.D.Han,The apolipoprotein e antagonistic pleiotropy hypothesis:review and recommendations.Int J Alzheimers Dis,2011.2011:p.726197.

[11] 刘 利,徐佩茹,李 敏,王红清,载脂蛋白E基因多态性与儿童肥胖易感性关系的meta分析[J].临床儿科杂志,2013(11):1082-1085.

[12] Jacobs,M.B.,et al.,Maternal apolipoprotein E genotype as a potential risk factor for poor birth outcomes:The Bogalusa Heart Study.J Perinatol,2016.36(6):p.432-8.

[13] Kulminski,A.M.,et al.,Trade-offs in the effects of the apolipoprotein E polymorphism on risks of diseases of the heart,cancer,and neurodegenerative disorders:insights on mechanisms from the Long Life Family Study.Rejuvenation Res,2015.18(2):p.128-35.

[14] Deelen,J.,et al.,Genome-wide association study identifes a single major locus contributing to survival into old age; the APOE locus revisited.Aging Cell,2011.10(4):p.686-98.

[15] 王春松,冠心病患者焦虑与APOE基因多态性的关联研究[D].山东大学.

[16] 顾 萍,王 坚,邵加庆,杜 宏,张 凯,阿托伐他汀对不同ApoE基因型血管性认知功能障碍患者认知功能的影响[J].南方医科大学学报,2010,30(3):512-514.

[17] 刘晓春,彭怀燕,覃桂芳,冠心病ApoE基因多态性及其与血清ApoE的关系[J].上海医学检验杂志,2003,18(1):36-39.

本文编辑：王雨辰

R541.4

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ISSN.2095-8242.2017.034.6728.02