载脂蛋白C-Ⅲ在心血管疾病中的研究进展

冉丹 综述 佘强 审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科， 重庆400001)



载脂蛋白C-Ⅲ在心血管疾病中的研究进展

冉丹 综述 佘强 审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科， 重庆400001)

血脂异常会导致心血管疾病风险增加，降脂可减少动脉粥样硬化及其并发症的发生发展。他汀类药物能有效降低低密度脂蛋白，然而，许多患者在低密度脂蛋白很低的情况下仍发生心血管事件，载脂蛋白C-Ⅲ有直接导致动脉粥样硬化的作用，促发炎症因子的表达释放，是心血管疾病独立危险因素，因而载脂蛋白C-Ⅲ抑制剂为心血管疾病的治疗提供新的干预方式。

载脂蛋白C-Ⅲ； 血脂调节；心血管疾病

在心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)日益突发的今天，血脂异常是最重要的CVD危险因素之一，其中低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)被公认为是导致动脉粥样硬化的重要因素，多项研究表明他汀类药物的应用能减少LDL从而降低CVD的发生[1-2]，但仍有许多患者在LDL低的情况下发生CVD[3]。载脂蛋白C-Ⅲ有直接导致动脉粥样硬化的作用，最近有两项研究在网上公布，载脂蛋白C-Ⅲ功能缺失型突变患者的血浆三酰甘油水平及CVD发生率均降低[4-5]，因此，降低血浆载脂蛋白C-Ⅲ浓度将成为临床治疗冠心病的一个重要治疗靶点。以下将对载脂蛋白C-Ⅲ在CVD诊治方面的研究进展做一综述。

1 载脂蛋白C-Ⅲ的结构及代谢

血浆载脂蛋白C-Ⅲ 是一个由79个氨基酸组成的糖蛋白，主要在富含三酰甘油的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins, TRLs)中存在，包括极低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein,VLDL)和乳糜微粒 (chylom icron)，极少部分存在于高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)和LDL 。它主要在肝脏中合成，少部分在肠道合成，乳糜微粒及VLDL通过脂蛋白脂酶 (lipoprotein lipase, LPL)在毛细血管及肝外组织水解成脂蛋白残余物(含有其原始三酰甘油的一小部分), 最终，在肝脏通过受体介导机制重新将残余物摄取，而血浆载脂蛋白C-Ⅲ通过对LPL的辅因子的非竞争性抑制作用而阻断TRLs水解，同时，它也可抑制肝脏对TRLs残余物的摄取[6]，从而使得 TRLs及其残余物在血浆中滞留时间延长，血浆三酰甘油水平升高，它亦可调节肠道脂质吸收及促进肝脏合成和分泌更大、更富含三酰甘油的VLDL，这些作用使血浆载脂蛋白C- Ⅲ成为致高三酰甘油血症重要因素。

2 载脂蛋白C-Ⅲ基因突变与CVD风险

载脂蛋白C-Ⅲ基因位于真核细胞染色体11q23，长约3.1kb，有4个外显子和 3个内含子。它最初在孤立人群中被发现，例如，阿米什族具有富含R19X无义突变的载脂蛋白C-Ⅲ基因，这类人群的载脂蛋白C-Ⅲ水平降低了40%～50%并且空腹和餐后的三酰甘油水平亦减少[7]。载脂蛋白C-Ⅲ降低与冠状动脉钙化减少有着重要的联系，Crawford等[8]发现这种突变体载脂蛋白C-Ⅲ在一般人群中水平很低，与非携带者相比，其血浆三酰甘油水平降低50%，HDL增加20%。所述R19X突变体的保护作用可延伸到其他无效突变，包括位于载脂蛋白C-Ⅲ启动子区域内的-641C等位基因[9]。它在超长寿命的德系犹太人中被大量发现，其血浆中载脂蛋白C-Ⅲ水平和血浆三酰甘油均降低，并且对高血压和胰岛素抵抗的风险降低[9]。最近，在两个平行的大规模流行病学研究中，载脂蛋白C-Ⅲ基因突变导致心血管缺血事件和冠状动脉疾病风险大大降低[4-5],在第一项研究中，针对3 734例欧美裔和非裔人群进行18 666个蛋白质编码区域测序，有4个载脂蛋白C-Ⅲ基因的突变被鉴定为与血浆三酰甘油的水平有关。这些突变包括三个功能缺失型突变：无义突变(R19X)和两个剪接位点突变(IVS2+1G→A和 IVS3+1G→T)和一个错义突变(A43T)。这些突变导致了循环载脂蛋白C-Ⅲ水平46%的跌幅。与非携带者相比，载脂蛋白C-Ⅲ表达减少且三酰甘油水平降低39%，其CVD的风险降低了40%[4]。第二项研究(纳入75 725人的普通人群队列)发现，载脂蛋白C-Ⅲ功能缺失型突变患者非空腹三酰甘油水平降低44%，同时，缺血性血管疾病风险降低了41%，缺血性心脏疾病风险降低36%[5]。以上研究均说明，载脂蛋白C-Ⅲ水平与CVD的风险有独立的关系，并且存在着因果关系。

3 载脂蛋白C-Ⅲ致炎症反应作用

CVD不仅仅是血脂代谢紊乱引起的疾病，也是炎症因子介导引起的疾病。载脂蛋白C-Ⅲ是各种促炎途径的关键调节剂,在肥胖和有CVD的患者中其载脂蛋白C-Ⅲ水平升高[10],不管是游离还是富含在VLDL或LDL上的载脂蛋白C-Ⅲ均能刺激血管黏附分子-1表达上调，并且激活血管内皮细胞的蛋白激酶Cβ和核因子κB，使单核细胞对血管内皮细胞的黏附性增加[11]，富含载脂蛋白C-Ⅲ的HDL对单核细胞的黏附无保护作用，再次提示富含载脂蛋白C-Ⅲ的HDL缺乏抗动脉粥样硬化的作用，缺乏载脂蛋白C-Ⅲ的HDL有抗动脉粥样硬化的作用[11]。有研究认为载脂蛋白C-Ⅲ水平的增加与凝血因子Ⅱ的活性相关联[12]。因此，载脂蛋白C-Ⅲ可导致内皮功能障碍和使其黏连性增加，并促进潜在的凝血性能，通过调节促炎途径而引起疾病。在大鼠1型糖尿病模型中，载脂蛋白C-Ⅲ水平升高还会促进B细胞程序性细胞死亡及增加糖尿病发病率[13]。其机制可能也是与其调控炎症反应途径有关。

4 载脂蛋白C-Ⅲ致动脉粥样硬化作用

除了升高血浆三酰甘油水平外，载脂蛋白C-Ⅲ还有致动脉粥样硬化的作用，Sacks等[14]认为随着VLDL 或LDL中载脂蛋白C-Ⅲ含量增加，致命或非致命的心肌梗死风险显著增加，Jensen等[15]在护士健康研究与健康专业人士随访研究中观察到，HDL亚组(富含载脂蛋白C-Ⅲ的HDL和缺乏载脂蛋白C-Ⅲ的HDL)在CVD相关上存在差异，且富含载脂蛋白C-Ⅲ的HDL人群中有较高的CVD的风险。在另一项研究中，HDL是从健康人群和那些正在接受治疗的冠状动脉疾病患者血浆中提取。观察到从冠状动脉疾病患者中提取的HDL富含更多的载脂蛋白C-Ⅲ，并且改变激活内皮细胞程序性细胞死亡比健康人群多[16]。含有载脂蛋白C-Ⅲ的LDL与CVD的发展高度相关，究其原因可能确实是由于亚群中含载脂蛋白C-Ⅲ[17]，并且肥胖患者的富含载脂蛋白C-Ⅲ的HDL比健康人群高,这些数据表明，富含载脂蛋白C-Ⅲ可能是使原本是保护性脂蛋白的HDL转变为致动脉粥样硬化作用的HDL，此外，LDL或HDL上载脂蛋白C-Ⅲ的含量决定了致动脉粥样硬化的程度，载脂蛋白C-Ⅲ状态可解释为什么针对HDL水平的药物不能成功降低CVD的风险，因为含有载脂蛋白C-Ⅲ的脂蛋白是负责调节CVD危险的异构体，载脂蛋白C-Ⅲ的存在与否(或剂量)决定其风险。

5 载脂蛋白C-Ⅲ抑制剂

正如前述，载脂蛋白C-Ⅲ能够通过调节促炎途径，诱导动脉粥样硬化，是CVD的独立危险因素，前述两项大型的孟德尔随机流行病学调查[4-5]已证实载脂蛋白C-Ⅲ功能缺失型突变患者在CVD风险上降低，此为载脂蛋白C-Ⅲ的反义寡核苷酸抑制剂(apoC-Ⅲ antisense oligonucleotides，apoC-Ⅲ ASO,ISIS 308401)干扰治疗提供支持，ISIS 304801是一个第二代2-对甲氧基修饰的反义抑制剂。Graham等[18]建立了啮齿类动物和人类所专有的第二代反义寡核苷酸抑制剂动物模型，在三酰甘油正常的猕猴中，每周分别给与ISIS 308401 4 mg/kg、8 mg/kg、12 mg/kg和40 mg/kg腹腔注射，13周后载脂蛋白C-Ⅲ mRNA分别降低了47%、51%、80%和89%；在另一组三酰甘油升高的猕猴中，每周分别给与ISIS 308401 10 mg/kg、20 mg/kg和40 mg/kg腹腔注射，12周后观察到载脂蛋白C-Ⅲ和血浆三酰甘油水平均减少。接着针对健康志愿者人群进行的1期试验中，主要是观察ISIS 308401在健康人群中的安全性，其药代动力学特性以及随着其剂量增加而产生的不同药理作用变化，结果表明：随着ISIS 308401剂量增加，血浆三酰甘油和载脂蛋白C-Ⅲ呈剂量依耐性降低，而且脂肪肝及肝毒性并未增加。在2014年12月公布的2期实验结果[19-20],有糖尿病的高三酰甘油血症患者、单纯血浆三酰甘油水平重度升高患者、单纯家族高胆固醇血症患者中单独使用ISIS 308401 300 mg/周，或在单纯血浆三酰甘油水平重度升高患者中与贝特类药物联合应用进行为期13周的观察，载脂蛋白C-Ⅲ与基线相比分别降低了88%、80%、81%、71%；三酰甘油水平降低了69%、71%、69%、64%；HDL-C水平升高了42%、46%、78%、52%；其表明无论是单独使用还是联合贝特类药物，ISIS 308401均能够有效的降低载脂蛋白C-Ⅲ水平及血浆三酰甘油水平。ISIS 308401主要不良反应为注射部位反应，为常见腹腔内注射不良反应，没有类似流感症状不良反应，不会使肝酶学指标升高，安全性及耐受性良好。

6 总结和前景

载脂蛋白C-Ⅲ有直接致动脉粥样硬化作用，是各种促炎途径的关键调节剂，是CVD发生的独立危险因素，这使得载脂蛋白C-Ⅲ成为临床药物治疗的又一项靶目标。这也解释了在规范化他汀治疗后的CVD残余风险存在。通过动物和人类的试验研究，我们已经知道降低血浆载脂蛋白C-Ⅲ水平可以干预CVD的发生。就其长期安全性、有效性还待进一步研究，且它在其他炎性疾病中的作用，包括糖尿病，将是未来一个重要的研究方向。

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Progress of Apolipoprotein C-Ⅲ in Cardiovascular Diseases

RAN Dan,SHE Qiang

(Department of Cardiology,The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400001,China)

Dyslipidemia can increase the risk of cardiovascular disease, and lowering lipids may reduce the development of atherosclerosis and its complications. Statins can reduce low density lipoprotein, however, many patients with cardiovascular events still occur with cases of low density lipoprotein. Apolipoprotein C-Ⅲ has a direct role in causing atherosclerosis, and it can prove the release of inflammatory factors. Also, it is an independent risk factor for cardiovascular disease. Thus apolipoprotein C-Ⅲ inhibitors provide new interventions for the treatment of cardiovascular diseases.

apolipoprotein C-Ⅲ;lipid regulation;cardiovascular disease

冉丹(1989—)，医师，硕士在读，主要从事冠心病与血脂的临床研究。Email：randan89@sina.com

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A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.023

2015-03-27