健脾疏肝方对肝郁脾虚型慢性乙型肝炎 患者临床疗效及免疫功能、肝纤维化指标的影响

朱正之 方 琼 傅舒宁 马聪玲(杭州 310051)

武警浙江总队杭州医院药剂科

理论与临床论著

健脾疏肝方对肝郁脾虚型慢性乙型肝炎 患者临床疗效及免疫功能、肝纤维化指标的影响

朱正之 方 琼 傅舒宁 马聪玲(杭州 310051)

武警浙江总队杭州医院药剂科

目的：研究分析健脾疏肝方对肝郁脾虚型慢性乙型肝炎(CHB)患者临床疗效及免疫功能、肝纤维化指标的影响。方法：将117例肝郁脾虚型CHB患者随机分为观察组(60例)和对照组(57例)。对照组给予常规西医治疗，观察组在对照组的基础上给予健脾疏肝方。治疗3个月，观察2组疗效以及免疫功能(CD3、CD4、CD8及CD4/CD8)、肝纤维化指标(LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP)的变化情况。结果：观察组显效率41.67%，有效率91.67%，无效率8.33%；对照组显效率28.07%，有效率75.44%，无效率24.56%，2组疗效比较差异有显著性(P<0.05)；2组治疗后CD3、CD4、CD4/CD8较本组治疗前明显上升而CD8明显下降(P<0.05)，且观察组CD3、CD4、CD4/CD8高于对照组而CD8低于对照组(P<0.05)；治疗后，2组LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP较本组治疗前均明显下降(P<0.05)，且观察组均低于对照组(P<0.05)。结论：健脾疏肝方可提高肝郁脾虚型CHB的临床疗效，有调节免疫及抑制肝纤维化的作用。

慢性乙型肝炎；肝郁脾虚型；健脾疏肝方；免疫功能；肝纤维化指标

新发慢性乙型肝炎(CHB)病例虽然因疫苗接种的成功而大幅减少，但历史积累病例仍十分庞大，我国CHB患者数量仍为世界之最。[1]CHB病情进展过程中肌体免疫攻击是造成肝细胞炎症坏死、肝纤维化的重要机制，[2]而如能抑制甚至逆转肝纤维化的进展，则可延缓甚至避免发生肝硬化、肝癌。除现代医学外，传统中医药也在CHB的治疗发挥重要作用，深入发掘中医药优势并明确其作用机制有助于中医药在该领域扩大应用。笔者在CHB治疗过程中辨证论治，采用健脾疏肝方治疗肝郁脾虚型CHB，通过研究分析该方对患者临床疗效及免疫功能、肝纤维化指标的影响，可为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来源于2014年10月至2016年3月我科收治的CHB患者，均符合中华医学会肝病分会2012年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]中的诊断标准。选择中医辨证符合《中药新药临床研究指导原则》[4]中肝郁脾虚型的病例纳入研究，主要证候特点为：情志不舒，烦躁易怒，善太息，两胁胀痛，食少纳呆，少气懒言，四肢乏力，脘痞不舒，腹胀，面色萎黄，大便溏泄，舌淡苔白，脉沉弦。(1)纳入标准：①符合西医诊断标准及中医证型标准；②年龄满18周岁；③乙肝大三阳，乙肝病毒核酸(HBV-DNA)定量>10 μcopies/mL，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)高出正常范围(40 U/L)；④对本研究用药方案知情同意，并签署知情同意书者。(2)排除及剔除标准：①合并炎症脑心、肺肾及内分泌系统疾病者，以及肿瘤患者；②确诊CHB外的其他病毒性肝炎和药物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、遗传代谢性肝病，以及重型肝炎、肝硬化失代偿者；③妊娠与哺乳期妇女，认知障碍、智力障碍以及药物滥用、过敏体质者；④近6月内接受过干扰素、核苷(酸)类药物以及免疫调节剂治疗者。(3)分组情况：共117例纳入研究，抽签随机分为观察组和对照组。观察组60例，其中男38例，女22例；年龄26～73(45.27±17.83)岁；病程4～16(8.15±4.95)年。对照组57例，其中男37例，女20例；年龄24～71(45.56±19.10)岁；病程5～16(8.24±5.14)年。2组一般资料比较差异无显著性(P>0.05)。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予常规西医治疗，主要药物为：(1)聚乙二醇干扰素α-2a〔生产商：RochePharma(Schweiz)Ltd.国药准字：S20120047〕，180μg/次，每周1次皮下注射；(2)甘草酸二铵(生产商：正大天晴药业有限公司，国药准字H10940191)，用法为：150mg/次，日3次口服。

1.2.2 观察组：在对照组的基础上给予健脾疏肝方，基本方为：党参15g，白术12g，黄芪30g，砂仁9g，茯苓12g，薏苡仁15g，柴胡12g，枳壳9g，陈皮12g，郁金9g，当归12g，黄连6g，白芍12g，炙甘草6g。随症加减：肝区疼痛加延胡索9g；有血瘀表现加三七12g。每日1剂，水煎200mL分2次温服。

2组均连续治疗3个月。治疗期间嘱保持心情舒畅、合理饮食与作息规律，不使用其他治疗CHB的药物。

1.3 观察指标 主要为：⑴一般症状与体征，包括腹胀、恶心、呕吐、肝区不适等与CHB有关的症状、体征。⑵免疫学指标，T细胞亚群指标CD3、CD4、CD8，并计算CD4/CD8。采用FACSCantoII流式细胞仪测定。⑶肝纤维化指标，透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)。均采用放射免疫法检测，试剂盒产自上海海研医学生物技术有限公司。⑵～⑶指标于治疗前后留取空腹静脉血各检测1次。

1.4 疗效标准 参考文献[4]制定以下疗效评价标准，具体为：显效，CHB相关临床症状、体征消失或明显改善，ALT、AST等恢复正常；有效，CHB相关症状、体征改善，ALT、AST等改善；无效，CHB相关症状、体征无改善甚至加重，ALT、AST无改善甚至加重。

1.5 统计学分析 采用SPSS17.0软件对数据进行处理。计量资料用t检验，等级资料采用Ridit分析。P<0.05 认为差异有显著性。

2 结果

2.1 2组疗效比较 2组疗效详见表1。经Ridit分析，2组疗效比较差异有显著性(P<0.05)。

表 1 2组疗效比较 例(%)

注：2组比较，P<0.05

2.2 2组治疗前后免疫功能比较 治疗前，2组CD3、CD4、CD8及CD4/CD8水平比较差异无显著性(P>0.05)。治疗后，2组CD3、CD4、CD4/CD8较本组治疗前明显上升而CD8明显下降P<0.05，且观察组CD3、CD4、CD4/CD8高于对照组而CD8低于对照组(P<0.05)。详见表2。

组别例数时间CD3(%) CD4(%) CD8(%) CD4/CD8 观察组60治疗前61.46±4.42 28.56±4.68 28.73±3.46 1.06±0.21 治疗后67.24±6.01△▲35.60±5.37△▲23.82±3.15△▲1.49±0.26△▲对照组57治疗前61.72±4.53 29.07±4.46 28.86±4.03 1.04±0.23 治疗后63.71±5.20△ 32.27±5.03△ 26.23±3.87△ 1.21±0.29△

注：与本组治疗前比较，△P<0.05；与对照组治疗后比较，▲P<0.05

2.3 2组治疗前后肝纤维化指标比较 治疗前，2组LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP水平比较差异无显著性(P>0.05)。治疗后，观察组与对照组的LN、HA、、Ⅳ-C、PⅢP水平较本组治疗前均明显下降(P<0.05)，且观察组均低于对照组(P<0.05)。详见表3。

组别例数时间 LN HA Ⅳ-C PⅢP观察组60治疗前233.56±53.46 325.72±57.56 178.21±37.78 177.48±37.48 治疗后102.05±26.57△▲121.64±42.74△▲112.44±42.42△▲101.59±40.13△▲对照组57治疗前228.65±49.53 328.16±48.89 175.56±40.95 173.23±39.54 治疗后175.33±42.38△ 240.14±45.72△ 151.16±35.18△ 145.42±42.20△

注：与本组治疗前比较，△P<0.05；与对照组治疗后比较，▲P<0.05

3 讨论

CHB病情进展与肌体免疫功能异常有关，肝功能损伤、肝纤维化均与之有密切关系。[1]肌体免疫功能包含体液免疫、细胞免疫，而CHB患者这两方面均存在不同程度的异常，而与它们关系密切的T淋巴细胞亚群Th1/Th2细胞紊乱对CHB病情进展影响的研究最为透彻。Th1细胞参与细胞免疫，CD3、CD4即属于此类；Th2细胞调节体液免疫，CD8为该类的细胞代表，CD4/CD8比值则代表了Th1/Th2细胞失衡程度。[5]本研究中观察组和对照组治疗前CD3、CD4较低而CD8较高，显示CD4/CD8比值较低，意味着CHB患者存在明显的Th1细胞功能低下而Th2细胞功能亢进，肌体免疫功能处于较低水平，结论与文献[6]一致。Th1/Th2细胞紊乱是导致乙肝病毒反复、持续感染的重要原因，严重影响CHB的预后、转归，这也是该类指标常作为CHB疗效评价指标的原因。抑制甚至逆转肝纤维化是CHB治疗中另一个重要目的，肝细胞外基质异常增生、沉积是肝纤维化的主要成因，[7]是肝硬化、肝癌发病过程中不可或缺一步，本研究观察的LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP均参与肝纤维化的发生、进展，[8-9]常作为抗肝纤维化疗效的评价指标。

现代医学治疗CHB除保肝药物外主要药物为核苷(酸)类似物和干扰素，由于现有方案治疗周期长、停药后易反弹，[10]保持较高的治疗依从性不易，医者对此不得不认真对待，故相对较短的治疗周期内获得好的疗效十分重要，选择中医药配合应用是可行的选择。中医学认为乙肝病毒属于外邪的范畴，其侵犯肝脏则致肝疏泄功能失常而常有肝郁之候；肝失调达，则易横逆犯脾，而成肝强脾弱之候，故肝郁脾虚是CHB最常见的证型之一，[11]这也从中医角度解释了为何在CHB患者抑郁症高发且常伴有消化不良表现。邪气内犯久不可除则耗伤正气，肝郁脾虚则正气生成不足，故该类患者必然正气虚弱，现代医学所认为的免疫功能低下即与此有关。[7]肝郁脾虚日久影响气机、水湿、血液正常代谢，则易气滞血瘀、水湿内停，这显然就是肝硬化的主要中医病机。[12]由此可见此时有效治疗肝郁脾虚型CHB的重要性，一者疏肝健脾恢复后天之气正常生成可助抗邪，二者疏肝健脾可恢复气机、水湿、血液正常运行，可抑制疾病向肝硬化方向发展。本研究在观察组中采用辨证论治立法治疗患者，所拟健脾疏肝方中以黄芪、党参、白术健脾益气，茯苓、砂仁、薏苡仁、陈皮健脾助运；以柴胡、枳壳、郁金理气疏肝解郁，当归、白芍养血柔肝以助疏肝解郁；以少量黄连调和肝脾，兼有清郁热之效；炙甘草调和诸药，且健脾益气。诸药合用正合肝郁脾虚证之疏肝健脾之效。

研究结果显示，治疗后应用健脾疏肝方的观察组临床疗效优于对照组，提示该方有改善CHB临床症状及保护肝功能的作用；观察组免疫功能指标CD3、CD4、CD4/CD8大幅上升以及CD8大幅下降，结果优于对照组，提示该方可纠正Th1/Th2细胞失衡，有改善CHB患者免疫功能的作用；观察组LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP水平低于对照组，提示肝纤维化进程得到了更好地抑制。这些指标的好转对改善CHB患者预后有积极意义。现代中药药理学显示，柴胡能提高Th1细胞的增殖能力；[13]党参、黄芪可提高CD4/CD8比值，有促进Th1/Th2细胞恢复平衡的作用；[14]当归、黄芪、甘草有抑制LN、Ⅳ-C合成与沉积的作用。[15]可见健脾疏肝方治疗CHB有多靶点共同作用的特点，结果也体现了中医药在CHB治疗中的重要价值。

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(2016-07-07 收稿)

Curative Effect and Action of Spleen-invigorating Liver-soothing Formula on Immune Function and Hepatic Fibrosis Indexes in Chronic Hepatitis B Patients of Liver-qi Stagnation and Spleen Deficiency Type Pharmacy Department of the Armed Police Corps Hospital in Hangzhou,Zhejiang

ZHUZheng-zhiFANGQiongFUShu-ningMACong-ling

(Hangzhou 310051)

Objective: to study and analyze the curative effect and action of Spleen-invigorating Liver-soothing Formula on the immune function and hepatic fibrosis indexes in CHB patients of liver-qi stagnation and spleen deficiency type. Methods: 117 CHB patients of liver-qi stagnation and spleen deficiency type were randomly divided into observation group (60 cases) and control group (57 cases), the latter were treated with routine modern medicine while the former were added with Spleen-invigorating Liver-soothing Formula. Three months later, observe the curative effects and the changes of immune function (CD3, CD4, CD8 and CD4/CD8) and hepatic fibrosis (LN, HA, IV-C and PIIIP). Results: of observation group, the excellent rate was 41.67%, effective rate 91.67%, and ineffective rate 8.33%, while of control group, they were 28.07%, 75.44% and 24.56%. There was significant difference (P<0.05);aftertreatment,CD3,CD4andCD4/CD8wereobviouslyincreasedwhileCD8decreasedsignificantly(P<0.05),andCD3,CD4andCD4/CD8werehigherandCD8lowerthanthoseofcontrolgroup;LN,HA,IV-CandPIIIPofbothgroupwereobviouslydecreased(P<0.05),observationgroupwerelowerthancontrolgroup(P<0.05).Conclusion:Spleen-invigoratingLiver-soothingFormulacanimprovethecurativeeffectonliver-qistagnationandspleendeficiencytypeCHB,regulateimmunityandinhibithepaticfibrosiseffectively.

CHB (Chronic Hepatitis B); liver-qi stagnation and spleen deficiency type; Spleen-invigorating Liver-soothing Formula; immune function; hepatic fibrosis indexes

R

A

1007-5615(2017)01-0009-04