二甲双胍对妇科肿瘤预后影响的meta分析

朱伟英 钟少平

二甲双胍对妇科肿瘤预后影响的meta分析

朱伟英 钟少平

目的 探讨二甲双胍对妇科肿瘤（卵巢癌、子宫内膜癌）预后的影响。方法 检索2015年7月1日前PubMed 和EMbase数据库中二甲双胍影响妇科肿瘤预后的文献，预后指标包括：总体生存率、肿瘤无进展/无复发生存率及肿瘤特异性生存率，使用随机效应模型来合并效应指标。结果 二甲双胍能改善子宫内膜癌患者预后的总体生存率（OS）（HR 0.49，95% CI 0.39～0.61），无进展生存率（PFS）（HR 0.56，95% CI 0.36～0.87），无复发生存率（RFS）（HR 0.59，95% CI 0.42～0.83）及卵巢癌的OS（HR 0.48，95% CI 0.32～0.73），PFS（HR 0.38，95% CI 0.16～0.90），CS（HR 0.37，95% CI 0.19～0.72）。结论 二甲双胍可能改善合并糖尿病的卵巢癌和子宫内膜癌患者的预后，尤其是子宫内膜样癌及上皮性卵巢癌，但尚需进一步的临床试验对其进行研究论证。

二甲双胍 子宫内膜癌 卵巢癌 总体生存率 肿瘤无进展/无复发生存率 肿瘤特异性生存率

近年来，越来越多的研究表明二甲双胍可以改善肿瘤患者的预后，但二甲双胍影响妇科肿瘤患者预后的文献尚少，Zhang［1］研究表明二甲双胍可以改善合并糖尿病的子宫内膜癌和卵巢癌患者的预后，与化疗等其他辅助治疗相比较，二甲双胍具有更好的耐受性和廉价等优点。这篇meta分析的目的是为了总结二甲双胍对改善妇科肿瘤预后影响的文献，旨在为二甲双胍应用于改善妇科肿瘤患者的预后提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源和检索策略 检索2015年7月1日之前在PubMed、EMbase、维普、万方及知网等数据库公开发表的二甲双胍影响妇科肿瘤预后的文献，中文检索词包括：二甲双胍，子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、输卵管癌，总体生存率、肿瘤无进展/无复发生存率、肿瘤特异性生存率，英文检索词包括：metformin /dimethyldiguanid/glucophag，endometrial/ endometrium，ootheca/ovarium/germarium/ovarian/ovaries/ ovary，cervical/cervix，fallopian/oviduct，neoplasm*/ carcinoma*/cancer*/tumor*/tumour*/malign，survival/ recurren*/mortality/predict*/outcome*/prognosis，先分别检索二甲双胍对四个肿瘤预后的影响，然后将各个检索结果合并、去重，所有检索策略均通过多次预检索后确定，数据库中未检索到二甲双胍影响宫颈癌和输卵管癌预后的文献，手工检索相关会议论文集及所有检索文献的参考文献，但未纳入未发表文献。

1.2 纳入及排除标准 （1）纳入标准：合并2型糖尿病（或无糖尿病）明确诊断为卵巢癌或子宫内膜癌患者，均行相关手术后使用（或不使用）二甲双胍的观察性研究（包括前瞻性、回顾性队列研究和病例对照研究），本文纳入的均为病例对照研究。（2）干预措施：观察组使用二甲双胍作为术后的辅助治疗，对照组为合并糖尿病但未使用二甲双胍的卵巢癌/子宫内膜癌患者和无糖尿病的卵巢癌/子宫内膜癌患者。（3）结局指标：使用总体生存率（OS）、无进展/无复发生存率（PFS/RFS）和癌症特异性生存率（CS）作为观察二甲双胍对卵巢癌或子宫内膜癌患者预后影响的指标。（4）排除标准：以非二甲双胍（磺脲类降糖药、胰岛素等）作为观察组的研究，从文献中或通过作者无法获得完整有效数据的研究，失访率＞20%的临床研究，质量评价差，信息不准确的文献。

1.3 数据提取 从纳入的文献中提取如下数据：第一作者姓名、出版日期、出版类型、国家、研究时间、肿瘤类型、研究设计类型、样本量、平均年龄、肿瘤分期、治疗类型、生存分析、随访时间、结局指标及多因素指标，多因素指标主要包括：年龄、BMI、组织学类型、化疗及子宫肌层的浸润等。

1.4 文献质量评价 采用Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale for Cohort Studies进行文献质量评价，满分为9颗星，总分＞5分提示文献质量较好，包括（1）研究对象选择：包括暴露队列的代表性（真正或在一定程度上代表了人群中暴露组的特征均可得1颗星）、非暴露队列的代表性（与暴露组来自同一人群得1颗星）、暴露因素的确定（有固定的档案记录或采用结构式访谈均可得1颗星）及确定研究起始时尚无观察的结局指标（“是”得1颗星）。（2）研究对象的可比性：暴露组和非暴露组研究中队列设计偏倚或分析偏倚的可比性（研究控制最重要的混杂因素或控制了任何其他的混杂因素均可得1颗星）。（3）结果评价：结果评估（盲法独立评价或有档案记录均可得1颗星）、足够的随访时间（随访时间为2年或患者全部死亡或患者在2年内复发均可得1颗星）和随访的完整性（所有患者均随访完整或失访量＞20% 但不至于引入偏倚均可得1颗星）。

1.5 统计学方法 采用STATA12.0软件。计算HR值相应的95%可信区间（CI）评估二甲双胍对妇科肿瘤预后的影响。使用随机效应模型的森林图进行异质性评价，定义I2值＞50%认为研究间存在异质性，P＜0.05为差异有统计学意义。

图1 二甲双胍对子宫内膜癌患者预后的影响

图2 二甲双胍对卵巢癌患者预后的影响

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征 初检PubMed 306篇、EMbase239篇、中文数据库0篇，删除重复文献及剔除不合适文献后共23篇，手工检索到1篇，删除无相关结局及数据不充分的文献后，最后纳入研究为8篇文献。

2.2 纳入研究的方法学质量评价 Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale for Cohort Studies评价结果显示文献质量均较好。

2.3 Meta分析结果 二甲双胍可改善子宫内膜癌及卵巢癌患者的预后（见图1、2），其中子宫内膜样癌总体生存率高于非子宫内膜样癌（平均生存时间4.54年vs2.24年），上皮性卵巢癌较其他类型卵巢癌预后更好。

3 讨论

关于二甲双胍的抗癌作用最初是由两个流行病学研究报道的，Evans等［2］报道糖尿病患者服用二甲双胍能降低癌症风险，二甲双胍能够改善子宫内膜癌及卵巢癌患者的预后［1］。本资料结果亦显示二甲双胍能改善子宫内膜癌及卵巢癌的预后，包括：总体生存率、癌症特异性生存率及肿瘤无进展/无复发生存率，尤其是子宫内膜样癌及上皮性卵巢癌。

关于二甲双胍的抗肿瘤机制目前存在较多假说，大多数学者认为与直接激活AMPK、诱导细胞周期停滞、抑制原癌基因HER2等因素相关［3］：（1）Wang W［4］和Hardie DG等［5］的研究表明，二甲双胍的降糖效应主要是通过激活AMPK信号转导通路来实现。AMPK信号转导通路是组织细胞中最重要的能量代谢调节通路，其激活是由LKB1酶介导，抑制合成代谢途径，激活分解代谢途径。而某些癌基因能通过乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶等的激活和表达，促进脂肪酸从头合成，而肿瘤细胞的存活需要高水平的脂肪酸从头合成。二甲双胍能激活AMPK，抑制恶性病变的脂肪合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖。抑癌基因LKB1是肺癌、胰腺癌和黑色素瘤中最常见的突变基因之一，也是AMPK的一种上游激酶，介导二甲双胍AMPK的活化。二甲双胍通过LKB1激活AMPK信号转导通路。（2）二甲双胍能诱导细胞周期停滞，细胞的增殖周期通常分为Ⅳ期，即DNA复制前的G1期、DNA合成期（S期）、DNA复制后的G2期及有丝分裂期（M期）。研究表明，二甲双胍能阻滞细胞周期的G0（非增殖期）/G1期、S期或G2/M期，使细胞的增殖停滞，从而诱导细胞凋亡［6］。（3）二甲双胍能抑制原癌基因HER2，人类表皮生长因子受体2（HER2）基因，定位于染色体17q12～21.32上，具有酪氨酸激酶活性。HER2基因过表达或扩增，会刺激癌细胞增殖，侵袭性增加，复发和转移相对较快，因此，HER2基因是重要的乳腺癌预后判断因子。（4）其他作用机制：胰岛素和IGF-1是促进肿瘤发展的关键因素，胰岛素可通过激活血管内皮生长因子，增加肿瘤的血供而促进肿瘤的生长，还可以激活IGF-1受体而促进肿瘤细胞的有丝分裂。二甲双胍能增加胰岛素受体对胰岛素的亲和力，降低高胰岛素血症并改善胰岛素抵抗。此外，二甲双胍还可以抑制慢性炎症，从而达到抗癌作用。以上作用机制在多篇国内文献［7-8］中也有报道。

［1］ Zhang ZJ,S Li. The prognostic value of metformin for cancer patients with concurrent diabetes：a systematic review and metaanalysis. Diabetes Obes Metab,2014,16：707-710.

［2］ Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ, 2005, 330(7503)：1304-1305.

［3］ 沈洁,李章芳.二甲双胍的抗肿瘤作用.药品评价,2012, 9(10)：28-32.

［4］ Wang W, Guan KL. AMP-activated protein kinase and cancer. Acta Physiol, 2009, 196(1)： 55-63.

［5］ Hardie DG. Sensing of energy and nutrients by AMP activated protein kinase. Am J Clin Nutr, 2011, 93(4)： 891S-896S.

［6］ Egan DF, Shackelford DB, Mihaylova MM, et al. Phosphorylation of ULK1(hATG1)by AMP-activated protein kinase connects energy sensing to mitophagy. Science, 2011, 331(6016)： 456-461.

［7］ 顾俊菲,叶山东. 二甲双胍对糖尿病相关肿瘤的作用. 安徽医科大学学报, 2014,49(4)： 557-560.

［8］ 王荣,羊晓勤,吕青,等.二甲双胍抗肿瘤作用机制的探讨.中国肿瘤临床与康复, 2012,19(4)： 379-381.

Objective This study aims to make a meta-analysis for the prognosis value of metformin on gynecological tumors（ovarian cancer and endometrial cancer）. Methods We performed systematic searches using electronic databases including PubMed and EMbase until July 20，2014，all human studies assessing metformin for effecting the prognosis of patients with gynecological tumors were eligible for inclusion，metformin use on prognosis related outcomes（OS：overall survival；PFS/RFS：progression/recurrence free survival；CS：cancer specific survival）were merged using random effects model. Results Overall，metformin use was also associated with an improved OS（HR 0.49，95% CI 0.39-0.61），PFS（HR 0.56，95% CI 0.36-0.87），RFS（HR 0.59，95% CI 0.42-0.83）of endometrial cancer cases and OS（HR 0.48，95% CI 0.32-0.73），PFS（HR 0.38，95% CI 0.16-0.90），CS（HR 0.37，95% CI 0.19-0.72）of ovarian cancer. Conclusions Metformin may improves the survival for ovarian cancer and endometrial cancer patients with concurrent diabetes，especially for endometrioid endometrial cancer and epithelial ovarian cancer，further well-conducted controlled clinical trials is warranted.

Metformin Endometrial cancer Ovarian cancer Overall survival Progression/recurrence free survival Cancer specific survival

314000 浙江省嘉兴市妇幼保健院